161172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-dezoci-2l-(N'-metil-piperazino) -prednizolon előállítására

161172 5 tasága- 97%-nál nagyobb. Így, a bázist, külön . tisztítani. nem szükségess az közvetlenül felhasználható a vizes kiszerelésre alkalmas, gyógyászatilag használható savaddíeiós sók képzéséhez, - 5 b) a.kivált termék.szűrhetősége kiváló, így oxidációs melléktermék nem keletkezik, e)a vizes feldolgozással szemben nincs oldódási veszteség, ... :•-•• d)az intenzív sárga színű, -. melléktermékként ke- 10 letkező betain-szerkezetű termék oldatban ma• rad. • ..'>. •••' •;."-. .>•.•••; -'.... Eljárásunkat közelebbről az alábbi példák szemléltetik:•" . ? ; ; . >• ..•••>,./. 1. példa: , . •--. -••....•':,>.-...: ...-'..•: 15 Prednizolon-21-mezüészter 8750 ml piridinben erős keverés és nitrogénbevezetés közben 1000 g prednizolont oldunk fel, az oldatot —10 C°-ra hűtjük le, majd 20—25 perc alatt 285 ml metánszulfonsavkloridot ada- 20 gólunk a piridines oldathoz oly módon, hogy a hőmérséklet —2 C°—0 C° között maradjon. További 3 órás keverés és nitrogénbevezetés után a szuszpenziót 40 1 jeges vízbe öntjük. A kivált anyagot centrifugáljuk, vízzel, 2 N sósavoldattal, 25 majd ismét vízzel piridin-mentesítjük. A képződött prednizolon-21-mezilésztert 50 C°-on vákuumban megszárítjuk. Termelés: 1160 g (az elméletinek 95,3%-a). Op: 198—200 C°. A terméket tisztítás nélkül fel- 30 használhatjuk a reakció következő lépéséhez. 21 -dezoxi-21 -(N'-metil-piperazino)-prednizolon 1160 g prednizolon-21-mezilésztert 4420 ml acetonitril és 3840 benzol elegyében szuszpendálunk, majd intenzív keverés és nitrogénbeveze- 35 tés közben 927 g N-metil-piperazint és 20 g nátrium jodidot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegy hőmérsékletét 20—30 perc alatt 57—60 C°ra emeljük, ezalatt a reakcióelegy átmenetileg kitisztul, majd erőteljesen megindul a 21-dezoxi- 40 -21-(N'-metil-piperazino-prednizolon kiválása. További 4 órás melegítés után a kivált anyagot szűrjük és benzol-acetonitril eleggyel mossuk. A fehér színű 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolont 50 C°-on vákuumban megszárítjuk. 45 Termelés: 1111 g (az elméletinek 94,9%-a). Op: 217—220 C° (bomlás közben). Anyagtartalom: 97%. Az anyalúg és a mosófolyadék egyesítése után az oldatot bepároljuk. A maradékot vízzel jól el- 50 dörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk. Szárítás után 106 g nyers 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolont kapunk, amelyet tízszeres mennyiségű etanolban oldunk, majd feleslegben alkalmazott sósavas etanollal leválasztjuk a másod- 55 termék 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolönnak szerves oldószerekben gyakorlatilag nem oldódó dihidrokloridját. Termelés: 102 g. Op: 246—250 C° (bomlás közben). 60 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolon. HCl a) 1111 g 21-dezoxí-21-(N'-metil-piperazind)-prednizolont legfeljebb 70 C°7on 1400 ml vízmentes etanolban oldunk. Az enyhen sárgás 65 • • színű oldatot 20 g csontszénnel derítjük. Az etanolos oldat pH-értékét keverés közben indikátoros és elektromos pH-mérőn történő kettős ellenőrzés mellett sósavas etanollal 5,1 + 0,3-ra állítjuk. A pH-érték beállítása után a reakcióelegyet további 5—10 óráig 5—10 C°-on keverjük. A kivált anyagot szűrjük és 10 C° alá hűtött vízmentes etanoljal addig mossuk, míg a lecsepegő folyadék színtelen nem lesz. A. terméket 60 C° alatt vákuumban súlyállandóságig szárítjuk, í 079 g 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazíno)-prednizolon-monohidrokloridot kapunk. Termelés: 90%; 236—240 C° (bomlás közben). Az etanolos oldatban maradt bázismonohidroklorid kinyerését ismét a nehezen oldódó dihidrokloridon keresztül végezzük oly módon, hogy az etanolos anyalúg pH-értékét 1,5—2-re állítjuk be. A képződött 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolon-dihidroklorid kiválik az oldatból, amelyet szűrünk és etanollal alaposan kimosunk, szárítunk. Termelés: 48 g. b) 150 g 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolon-dihidrokloridot 2000 ml etanolban szuszpendálunk, majd 200 g 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolont adunk hozzá 3000 ml etanolos oldatban. A szteroid-bázis hozzáadása után a szuszpenzió átmenetileg kitisztul, majd erőteljesen megindul a 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prernizolon-monohidroklorid kiválása. Az oldat pH-értékét műszeres ellenőrzés mellett vízmentes sósavas etanollal 5,1 + 0,3-ra állítjuk be. További 5 órás keverés után a kivált anyagot szűrjük. Etanollal alaposan kimossuk és vákuumban 60 C° alatt szárítjuk. Termelés: 320 g; Op: 236—240 C° (bomlás közben). c) 150 g 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolon-dihidrokloridot 1000 ml vízben feloldunk, majd 5 g csontszén hozzáadása után leszűrjük. A tiszta oldat pH-értékét alapos keverés közben maximum 20 C°-on 5 n nátriumhidroxiddal 9,5—10-re állítjuk be. A kivált anyagot szűrjük, majd vízzel mossuk és 60 C°on szárítjuk. A bázist az a) változatban megadott módon alakítjuk át a 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)-prednizolon-monohidrokloriddá. Termelés: 122 g. 2. p é 1 d a : 21 -dezoxi-21 -(N'-metil-pipevazino)-prednizolon 578 g prednizolon-21-mezilésztert 2200 ml acetonitril és 3840 ml benzol elegyében szuszpendálunk, majd intenzív keverés és nitrogénbevezetés közben 460 g N-metil-piperazint adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegy hőmérsékletét 20—30 perc alatt 57—60 C°-ra emeljük, ezalatt a reakcióelegy átmenetileg kitisztul, majd erőteljesen megindul a 21-dezoxi-21-(N'-metil-piperazino)^prednizolon kiválása. További 6 órás melegítés után a kivált anyagot szűrjük, benzol-acetonitril-eleggyel mossuk. A fehér színű 21-3