161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására
5 161162 6 valamilyen vizes alkálifémhidroxid oldatot használunk. A bázisból rendesen nagy felesleget alkalmazunk, minthogy a gyűrűzárási reakció leggyorsabban akkor megy végbe, ha a reakcióelegy erősen alkalikus. A hőmérséklet nem kritikus és a reakciót kényelmesen megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, vagyis külső fűtés vagy hűtés nélkül. A rakcióidő függ az alkalmazott bázis mennyiségétől. A reakció előrehaladását ultraibolya-spektroszkópia segítségével könnyen követhetjük. A 4-(2-aminoacetamido)-5-aroil-pirazol-só kiindulási anyag ultraibolya spektruma oldatban abszorbciós maximumot mutat kb. 260 millimikronnál, amint ez a kiindulási anyag átalakul a pirazolodiazepinon termékké ez a maximum eltűnik, és ehelyett savas oldatban kb. 300 millimikronnál figyelhetünk meg maximumot. Egy másik módszer a gyűrűzáródás megvalósítására abból áll, hogy egy XVII. általános képletű 5-aroil-4-(2-azidoacetamido)-pirazol-származékot — e képletben Rt, R 2 , R 3 és Xj jelentése az előbbiekben megadottal azonos — semleges közegben katalitikusan hidrogénezünk, amikor is 4-(2-aminoacetamido)-5-,aroil-pirazol szabad bázis keletkezik és ez gyűrűt zár. A hidrogénezést előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkanol oldószerben, így metanolban valósítjuk meg. Előnyös katalizátor a Raney-nikkel, de az azidok redukálásánál szokásosan alkalmazott egyéb katalizátorokat is használhatunk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, vagyis külső fűtés nélkül valósíthatjuk meg oly módon, hogy a reakcióelegybe nyomás alatt álló hidrogént vezetünk be. Kb. 3,5 atmoszféra (50 lba/in.2 ) hidrogén-nyomással kielégítő eredményeket lehet elérni. A hidrogénezést mindaddig folytatjuk, amíg a reakcióéi egy több hidrogént már nem vesz fel. A fentiekben leírt gyűrűzárási reakcióknál használatos 4-(2^aminoacetamido)-5-aroil-pirazol-sókat különféle úton-módon lehet előállítani, így pl. a dihidrobromidokat, amelyek a legelőnyösebb sók, úgy állítjuk elő, hogy egy II. általános képletű 4-amino-5-aroil-pirazolt N-(karbobenzoxi)-glicinnel reagáltatunk, N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, amikor is XVIII. általános képletű 5^aroil-4-[2-(karbobenzoxiamino)-acetamido]pirazol-származékot kapunk, amelyet ecetsavban oldott hidrogénbromiddal reagáltatva a kívánt dihidrobromid-sóhoz jutunk. Másféle sókat kívánt esetben a dihidrobromidból állíthatunk elő, alkalmas ioncserélő gyantán végzett anioncserével. Más 4-(2-aminoacetamido)-5-aroil-pirazol-sókat a XVII. általános képletű 5-aroil-4-(2-azidoacetamido)-pirazolok savas körülmények között végzett redukálásával állíthatunk elő, így pl. ón (Il)-kloriddal és sósavval, vagy hangyasavval palládium/szén katalizátor jelenlétében. Ha ilyen módon járunk el, úgy legalkalmasabban a közvetlenül kapott sót izolálás nélkül reagáltatjuk valamilyen bázissal, ahogy azt a fentiekben leírtuk. A XVII. általános képletű 5-aroil-4-(2-azidoacetamido)-pirazolokat a XIV. általános képletű 5-aroil-4-(2-halogénacetamido)-pirazoloknak közömbös oldószerben, mint pl. dimetiíszulfoxidban, nátriumaziddal való reagáltatásával állítjuk elő. 5 A találmánynak egy újabb változata értelmében az I. általános képletű pirazolo-diazepinon-származékokat még úgy is előállíthatjuk, hogy XIX. általános képletű 4-amino-5-benzimidoil-pirazol-származékokat valamilyen bázis jelen-10 létében XV. általános képletű halogénacetilhaiogenidekkel reagáltatunk — ezekben a képletekben Rí, R2, R 3 , Xi, X 2 és X 3 jelentése az előbbiekben megadott. A reakciót legjobban valamilyen oldószeres közegben valósítjuk meg. 15 Az alkalmas oldószerekhez tartoznak az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol; a klórozott szénhidrogének, így a diklórmetán és a kloroform ; továbbá az éterek, mint a dioxán, a tetrahidrofurán és a dietilénglikol-dimetiléter, vala-20 mint ezek elegyei. Előnyös oldószer a diklórmetán. A reakcióban történő felhasználásra megfelelő bázisok az alkálifém-hidroxidok; a nátriumhidroxid vizes oldata előnyös. A reakció —10 C° és 40 C° közötti hőmérséklettartományban köny-23 nyen végbemegy és ezen a hőmérsékleten körülbelül 2—5 óra elteltével lényegében véve teljessé válik. A reakciópartnerekből ekvimoláris mennyiségeket használhatunk, a legjobb eredmények elérésére azonban mérsékelttől nagyig 30 terjedő feleslegben kell használni a bázist. A 4-amino-5-benzimidoil-pirazol kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy XX. általános képletű 4-amino-5-ciano-pirazolokat valamilyen XXI. általános képletű szerves fémvegyülettel 35 reagáltatunk — ezekben a képletekben Rí, R2, R3 és Xi jelentése az előbbiekben már megadott, míg M lítiumatomot, vagy —MgBr képletű csoportot jelent — és a reakcióterméket enyhe, semleges körülmények között hidrolizáljuk. A 40 XX. áltaíános képletű 4-amino-5-ciano-pirazolokat számos módszerrel állíthatjuk elő, ezeket részletesen a későbbiekben ismertetjük. A találmánynak egy még további eljárásváltozata szerint a XXII. általános képletű pirazo-45 lodiazepinon-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a XXIII. általános képletű pirazolodiazepinon-származékokat valamilyen bázis jelenlétében metilezőszerrel reagáltatjuk — az előbbi képletekben Rí, R2 és Xi jelentése az előbbiek-50 ben megadottal azonos. Az alkalmazható metilezőszerekre példaképpen említjük a metilhalogenideket, különösen a metiljodidot, a metilszulfátot és a metil-szénhidrogén-szulfonátokat, mint pl. a metil-metánszulfonátot és a metil-p-toluol-55 szulfonátot. A használható bázisokhoz tartoznak az alkálifém-hidridek, így a nátriumhidrid és a lítiumhidrid, alkálifém-amidok, így a nátriumamid és a káliumamid, valamint az alkálifém-alkoxidok. Ezek közül előnyös a nátriumhidrid. 60 A reakciót legjobban valamilyen közömbös oldószerben valósítjuk meg, ez lehet egy tercier amid, így pl. N,N-dimetiIformamid, N,N-dimetilacetamid és N-metil-2-pirrolidinon; éter mint pl. dietiléter, tetrahidrofurán és dioxán; aromás 65 szénhidrogén, mint pl. benzol és toluol; dimetil-3
