161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására

161162 8 szulfoxid és ezek elegye. Előnyös oldószer az N,N-dimetilformamid és a dimetilszulfoxid. A reakció hőmérséklete és ideje nem kritikus és az széles határok között váltakozhat, mégpedig a reakcióhőmérséklet 0 C°-tól 100 C°-ig és a reakcióidő 1 órától kb. 48 óráig. A reakciót kényelmesen megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, vagyis külső fűtés vagy hűtés nélkül, és ezen a hőmérsékleten a reakció lényegében véve teljessé válik kb. 4 óra múlva, de azt tetszés szerint 16 óráig folytathatjuk a teljesség biztosítása céljából. A reakciópartnerekből és a bázisból ekvimoláris mennyiségeket alkalmazhatunk, de kis felesleg hasznalata bármelyikből nem ártalmas. Optimális kitermelés céljából kívánatos mind a metilezőszerből, mind a bázisból csekély felesleget alkalmazni. A találmány szerinti vegyületek vagy a fenti I. általános képletű szabad formában, vagy savaddíciós sók formájában léteznek. A gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sókat a szabad pirazolodiazepinon-származékoknak szervetlen savakkal, mint pl. sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, salétromsavval, kénsawal és foszforsavval, továbbá bizonyos erős szerves savakkal, így pl. metánszulfonsavval, benzolszulfonsayval és p-toluolszulfonsavval való reakció útján lehet előállítani. Azok az I. általános képletű szabad pirazolodiazepinon-származékok, melyekben R3 hidrogénatom, erős bázissal reagáltatva ugyancsak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat képeznek. Alkalmas erős bázisok erre a célra az alkálifém-hidroxidok, így a nátriumhidroxid, a káliumhidroxid és a lítiumhidroxid; az alkálifém-hidridek, így pl. a nátriumhidrid; az alkálifém-alkoxidok, és az alkáliföldfém-hidroxidok. A szabad pirazolodiazepion-származékok és sóik bizonyos fizikai tulajdonságaikat illetően, így Pl poláris oldószerekben való oldhatóságukat tekintve .kismértékben eltérhetnek egymástól, de egyébként a találmány céljai szempontjából egyenértékűek. A találmány szerinti vegyületek új vegyi anyagok, amelyek farmakológiai hatással rendelkező szerként használhatók. Mint ilyenek a központi idegrendszerre csillapítólag hatnak, ami abban mutatkozik meg, hogy képesek a pentametilénteitrazollal kezelt kísérleti állatoknál a konvulziók létrejöttét megakadályozni, továbbá félelmet, szorongást és nyugtalanságot (anxietást) eredményező helyzetbe hozott állatok gátlásos viselkedését feloldani. A találmány szerinti vegyületek antikonvulzív hatékonyságát lényegében véve a Chen és szerzőtársai által leírt standard kísérlettel mérjük, v.o. A.M.A. Archives of Neurology and Psychiatry, 66, 329—337. oldal (1951) és 68, 498—505. oldal, továbbá ugyancsak Chen és szerzőtársai Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 103, 54—61. oldal (1951). Ebben a kísérletben egy 5 patkányból álló csoport minden egyes tagjának a vizsgálandó vegyületből perorálisan meghatározott dózist adunk vízben oldva vagy arabgumi-oldatban szuszpendálva; 30 perccel ezután 93 mg/kg pentametiléntetrazolt adunk szubkután a kísérleti állatoknak. Ez a pentametiléntetrazol-mennyiség a kezeletlen kontroli-patkányok 98—100%-ánál gyorsan konvulziókat okoz. A kezelt állatokat a pentameti-5 léntetrazol alkalmazását követően 30 percig vizuálisan megfigyeljük, és az antikonvulzív hatékonyságot a klónikus konvulziós rohamok kezdetének ideje és súlyossága, továbbá a görcsöktől teljesen megvédett állatok száma alap-10 ján értékeljük. A vizsgált vegyület hatásosságát valamennyi adagolási szinten az alábbiak szerint osztályozzuk: 4+ mind az 5 patkány védett a görcsöktől; 3+3 vagy 4 patkány védett a görcsöktől; 2+1 vagy 2 patkány védett a görcsök-15 tői; 1+ késedelem a görcs fellépésében; 0 hatástalan. A fenti eljárással megvizsgáltunk néhánj vegyületet a jelen találmány szerinti vegyületek közül és az eredményeket a következő táblázat-20 ban mutatjuk be. A táblázatban a vegyületeket a későbbiekben következő azon kiviteli példára való hivatkozással határozzuk meg, melyben az egyes vegyületek előállítása le van írva. 25 ANTIKONVULZÍV HATÉKONYSÁG Vegyület Dózis mg/kg Osztályozás 30 35 40 45 1. Példa 32 4+ 16 4+ 8 4+ 4 0—1 + 2. Példa 32 4+ 16 4+ 8 4+ 4 4+ 2 0 3. Példa (a) 63 4+ 32 3—4+ 16 1 + 8 0 12. Példa* 63 4+ 32 4+ 16 2—3+ 8 0 * Hidroklorid-só formájában alkalmazva. 50 55 60 65 A találmány szerinti vegyületek szorongás-ellenes hatékonyságát olyan kísérlettel határozzuk meg, melynek során félelmet és szorongást okozó helyzetbe hozott patkányok táplálékfelvételét mérjük. Ebben a kísérletben az újonnan érkezett hím albino Holtzman-patkányokat a vizsgálat előtt legalább 3 napig a laboratóriumi környezethez szoktatjuk. A vizsgálat idején az állatok kísérleti szempontból gyanútlanok, nincsenek táplálékhiányos állapotban és súlyúk kb. 230 gramm. A szokásos laboratóriumi környezethez történő szoktatás után 8 patkányból álló csoportok minden egyes tagjának a vizsgálandó vegyületből vízben oldva vagy 0,2ü/o-os vizes methocelben szuszpendálva meghatározott adagot adunk orális intubáció útján, majd az állatokat azonnal egyedi anyagcsereketrecbe helyezzük. A vizsgálni kívánt vegyületet hagyjuk 4