161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására

161162 21 -vizes etanolból végzett kristályosítás után 84— 36 C°. 100 g 4-bróm-l-(2,3-dibrómpropil)-3-metil pirazol-5-karbonsav 600 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 40 g granuált cinket, és a kapott keveréket 10 percig visszafofolyatás és keverés közben forraljuk, majd leíratjuk és szűrjük. A szüredéket bepároljuk és a maradékot 300 ml 2 n sósavval és 400 ml meleg (40 C°) kloroformmal egyszerre kirázzuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így l-allil-4-bróm-3-metil-pirazol-5--karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja kloroformpetroléter elegyből végzett kristályosítás után 138—140 C°. Éteres fenil-lítium oldathoz, melyet 56 g brómbenzolból és 4,9 g lítiumból készítettünk 250 ml éterben, 5 C°-ra történő lehűtés után nitrogénatmoszférában hozzáadunk 37 g 1-allil-4-bróm-3-metil-pirazol-5-karbonsavat 150 ml éterben oldva, majd a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverést folytatva 100 ml vizet adunk hozzá, az éteres fázist elválasztjuk, híg vizes nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepárol-juk. Így l-allil-5-benzoil-4-bróm-3-metil-pirazolt kapunk. 28,5 g l-allil-5-benzoil-4-bróm-3-metil-pirazol és 100 g vízmentes ammónia elegyét 4 órán keresztül zárt edényben 150—160 C°-ra melegítjük. Lehűlés után hagyjuk az ammónia feleslegét elpárologni és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így a kívánt l-allil-4-amino-5-benzoil-3-metil-pirazolt kapjuk. (7) 4^amino-5-(o-klórbenzoil)-l-etil-3-metil-pirazol. 17 g 4-amino-l-etil-3-metil-pirazol-5-karbonsav 150 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az l-etil-3,5--dimetil-pirazolo[4,3-d] [l,3]oxazin-7(lH)-on maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban és 100 ml benzolban és az 5 C°-ra lehűtött oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 2 óra leforgása alatt egy olyan éteres o-klórfenilmagnézium-bromid oldatot, melyet 4,8 g magnéziumból és 38 g l-bróm-2-klórbenzolból készítettünk 100 ml éterben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd feleslegben levő híg sósavval kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, híg vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 4~acetamido-5-(o-klórbenzoil)-l-etil-3--metil-pirazol maradékot feloldjuk 150 ml etanolban, az oldathoz 150 ml 6 n sósavat adunk és a kapott elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot, amely s. 4-amino-5-(o-klórbenzoil)-l-etil-3-metil-pirazol hidroklorid-sója, vízben oldjuk és a vizes 22 oldatot vizes nátriumkarbonát-oldalttal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és így a kívánt 4-amino-5-(o-klórbenzoil)-5 -I-etil-3-metil-pirazolt kapjuk, amely olaj formájában elkülönítve minden további tisztítás nélkül használatra alkalmas. (8) 4-amino-l-etil-3-metil-5-(a,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazol. 10 30 g l-etil-3-metil-4-nitro-pirazol-5-karbonsav, 20 g tionilklorid, 3,0 ml N,N-dimetilformamid és 200 ml toluol elegyét keverés közben 2 óra hosszat 95 C°-ra melegítjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kö-15 rülbelül 10 percig keverjük, majd a toluolos fázist elválasztjuk, 10%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként l-etil-3-metil-4-nitro-pirazol-5~ -karbonilkloridot kapunk, amely további fel-20 használásra tisztítás nélkül alkalmas. 54,5 g fenti. savkloridnak 50 ml acetonnal készült, keverésben tartott és száraz jeges fürdővel hűtött oldatához részletekben 50 ml 30%-os vizes ammónia-oldatot adunk és a ki-25 vált szilárd l-etil-3-metil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidot elkülönítjük, majd acetonitrilből kristályosítjuk, Op.: 175—176 C°. Ebből a karboxamid intermedierből 60 g-ot és 350 ml foszforoxikloridot 3 órán át keverés és visszafolya-30 tás közben forralunk és a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. így maradékként 5-ciano-l -etil-3-metil-4-nitro-pirazolt kapunk, amely álláskor kristályosodik, olvadáspontja kloroform-ligroin elegyből végzett kristályosí-35 tás után 60,5—61,5 C°. Ezen pirazol intermedier 45 g-nyi mennyiségéből, 5,0 g Raney-nikkelből, 100 ml metanolból és 300 ml tetrahidrofuránból álló reakcióelegyet hidrogénlégközben rázunk 3,5 atm. (50 lbs./in.2

) kezdeti nyomáson, 40 amíg 3 mól-ekvivalens hidrogént az anyag felvesz. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket bepárolva 4-amino-5-ciano-l-etil-3-metil-pirazolt kapunk, amely izooktánból végzett kristályosítás után 82—84 C°-on 45 olvad. Keverésben tartott a,a,a-trifluor-o-tolil-lítium-oldathoz, amelyet 146 g 2-bróm-ct,a,a-trifluortoluolból és 9,0 g lítiumból készítettünk 600 ml éterben, részletekben hozzáadunk 34 g 50 4-amino-5-ciano-l-etil-3-metil-pirazolt, majd a kapott elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 18 órán keresztül. Ezután az elegyet 230 ml telített vizes ammóniumklorid-oldattal keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 55 600 ml 1 n sósavval extraháljuk. A kivonathoz 30 ml tömény sósavat adunk és a savas elegyet 10 percig 85—90 C°-ra melegítjük. Lehűlés után az elegyet 50%-os vizes nátriumhidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk és a bázisos ele-60 gyet kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a kloroformos kivonatot szárítjuk és szárazra pároljuk és így szilárd maradék formájában 4-amino-l-etil-3-metil-5-(a,a,a-trifluor-o^toluoil)-pirazolt kapunk, melynek olvadáspontja 90— 65 92 C°. 11