161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására
161162 -5-karbonsav-észtereket kapjuk. Ezeket azután valamilyen alkilezőszerrel, mint pl. alkil- vagy allil-halogeniddel, -szulfáttal, vagy szénhidrogén-szulfonáttal reagáltatjuk alkil- vagy allil-gyöknek az 1-helyzetbe való behelyettesítése céljából, és így V. általános képletű pirazol-5-karbonsav-észtereket kapunk. Ezt az észter-intermediert hidrolizálva a megfelelő szabad karbonsavhoz jutunk, amelyet azután kénsavban levő salétromsavval (nitrálósav) reagáltatunk és így kapjuk a VI. általános képletnek megfelelő 4-nitro-pirazol-5-karbonsavakat. Ezt a közbenső terméket azután valamilyen halogénezőszerrel, pl. tionilkloriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk, és a kapott 4-nitro-pirazol-5-karbonilklorid intermediert alumíniumkloriddal és benzollal visszük reakcióba, ami a VII. általános képletű 5-benzoil-4-nitro-pirazolokat eredményezi, végül ezeket valamilyen alkalmas redukálószerrel reagáltatjuk és a nitrocsoportot redukáljuk, és így kapjuk a kívánt VIII. általános képletű 4-amino-5-benzoil-pirazol kiindulási anyagokat. Ezeket a kiindulási anyagokat, valamint a 4--amino-5-(o-klórbenzoil)-pirazolokat és a 4-amino-5-(a,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazolokat a fenti eljárásnak alább következő változatával is előállíthatjuk. A VI. általános képletű 4-nitro-pirazol-5-karbonsavakat pl. nátriumhidroszulfittel végzett reakcióval redukáljuk és így kapjuk a megfelelő 4-amino-pirazor-5-karbonsavakat, melyeket azután ecetsavanhidriddel reagáltatunk és ily módon a IX. általános képletű pirazolo[4,3] [l,3]oxazin-7-onokhoz jutunk. Ezt a pirazolooxazinon közbenső terméket azután fenilmagnéziumbromiddal, o-klórfenilmagnéziumbromiddal, vagy a,a,a-trifluor-o-tolümagnéziumbromiddal reagáltatjuk és a reakció termékét hidrolizálva X. általános képletű 4-acetamido-5--aroil-pirazolokat kapunk, végül ezeket az acetilcsopDrt eltávolítása céljából sósavval végzett reakció útján hidrolizáljuk és így jutunk a kívánt XI. általános képletű 4-amino-5-aroil-pirazol kiindulási anyaghoz. Az 5-aroil-4-(N-metilamino)-pirazol kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő. A fenti XI. általános képletű 4-amino-5-aroil-pirazolokat p-toluolszulfonilkloriddal reagáltatjuk és így a megfelelő 5-aroil-4-(p-toluolszulfonamido)-pirazolokat kapjuk. Ezt a közbenső terméket reagáltatjuk egy metilezőszerrel, mint pl. metiljodiddal, valamilyen bázis jelenlétében. Így a XII. általános képletű, megfelelő 5-aroil-4-(N-metil-p-toluolszulfonamido)-pirazol intermediereket kapjuk, melyeket a p-toluolszulfonil-csoport eltávolítása céljából nátrium-naftaliddal reagáltatunk éter jellegű oldószerben, és így a kívánt XIII. általános képletű 5-aroil-4-(N-metilamino)-pirazol kiindulási anyagokat kapjuk. A fenti eljárásokat, valamint ezek bizonyos változatait és a hasonló jellegű eljárásokat részletesen leírjuk a későbbiek során, az egyes vegyületek előállításával kapcsolatban. A III—XIII. képletekben az R4, R 2 és X t helyettesítők jelentése a korábbiakban már megadottal azonos. Ugyancsak a találmány értelmében az előbbi I. általános képletű pirazolodiazepinon-származékokat előállíthatjuk a XIV. általános képletű 5-aroil-4-(2-halogénacetamido)-pirazoloknak és 5 sóiknak — e képletben Rí, R2, R3 és Xt jelentése az előbbiekben megadott, X2 bróm-, klórvagy jódatomot, előnyösen brómatomot képvisel — ammóniával végzett reakciója útján. A reakciót legjobban valamilyen inert cldószeres 10 közegben valósítjuk meg. Az alkalmas oldószerekhez tartoznak a rövidszénláncú alkanolok, mint a metanol, az etanol és a 2-propanol; a tercier amidok, mint pl. az N,N-dimetilacetamid és az N-metil-2-pirrolidinon; az éterek, mint pl. a 15 dioxán, a tetrahidrof urán és az 1,2-dimetoxietán; valamint a halogénezett szénhidrogének, mint pl. a metilénklorid, a kloroform és a széntetraklorid, valamint ezek elegyei. Oldószerként használhatjuk a feleslegben levő cseppfolyós víz-20 mentes ammóniát is. Előnyös oldószer a metanol. A hőmérséklet nem kritikus és az —40 C°-tól 100 C°-ig változhat, mimellett a 15—30 C° közötti hőmérséklet előnyös. A reakcióidő hasonlóképpen nem kritikus, és az előnyösnek mondott hő-25 mérsékleti tartományban a reakció kb. 12—18 óra elteltével lényegében véve teljessé válik. A legjobb eredmények elérése céljából az ammóniából nagy felesleget alkalmazunk. A fentiekben kiindulási anyagként használt 30 5-aroil-4-(2-halogénacetamido)-pirazol-származékokat és sóikat úgy állítjuk elő, hogy II. általános képletű 4-amino-5-aroil-pirazol-származékokat XV. általános képletű halogénacetil-halogenidekkel reagáltatunk, ebben a képletben 35 X2 jelentése az előbbiekben megadott, míg X3 bróm- vagy klóratomot jelent. A találmány szerint az előbbi I. általános képletű pirazolodiazepinon-származékokat továbbá még úgy is előállíthatjuk, hogy a XVI. általános 40 képletű 4-(2-aminoacetamido)-5-aroil-pirazol-származékokat — ebben a képletben Rí, R2 , R3 és Xi jelentése az előbbiekben megadott — ciklizáljuk. A gyűrűzárási reakció semleges vagy alkalikus körülmények között széles hőmérsék-45 leti tartományon belül könnyen végbemegy. Minthogy a gyűrűzáródás szobahőmérsékleten is gyors, a 4-(2-aminoacetamido)-5-aroil-pirazolokat rendesen nem különítjük el mint ilyeneket, hanem in situ állítjuk elő azokat olyan körül-50 menyek között, ahol a gyűrűzáródás könnyen végbemegy. Az egyik módszer értelmében valamelyik XVI. általános képletű vegyület sóját, pl. dihidr»bromidját vagy dihidrokloridját valamilyen bázisnak a só semlegesítésére megfele-55 lő mennyiségével reagáltatjuk, ennek következtében a 4-(2-aminoacetamido)-5-aroil-pirazol bázis felszabadul és gyűrűzáródást szenved. A sónak bázissal végzett reakcióját legelőnyösebben valamilyen oldószeres közegben valósítjuk meg, 60 ez lehet víz vagy vizes rövidszénláncú alkanol. Számos bázist használhatunk, így alkálifém-karbonátokat és -hidrogénkarbonátokat, alkálifémhidroxidokat mint pl. nátriumhidroxidot és káliumhidroxidot, vagy alkáliföldfémhidroxidokat 65 mint magnéziumhidroxidot. Bázisként előnyösen 2
