161143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav származékai előállítására

161143 C) Folyékony orális készítmény 1000 ml-ként Dinátrium-( + )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszfonát 132,0 g Szacharóz 600,0 g Glükóz 250,0 g Citromsav 13,0 g Nátriumbenzoát 1,0 g Tömény narancsolaj 0,2 ml Tisztított víz 1000,0 ml A szacharózt és glükózt melegítés közben kb. 400 ml vízben oldjuk. Az oldatot lehűtjük, hozzáadjuk a citromsavat és a nátriumbenzoátot, majd a narancsolajat. Az oldat térfogatát vízzel kb. 900 ml-re egészítjük ki, és hozzáadjuk a dinátrium-( + )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onátot. Az oldatot szűrjük, és térfogatát 1000 ml-re állítjuk be. A ( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat antibakteriális anyagként előnyösen sói, vagy észterei formájában használjuk fel. Felnőtt ember bakteriális fertőzéseinek kezelésében jó eredményeket érhetünk el napi 1—8 g (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavnak megfelelő menynyiségű só vagy észter alkalmazásával. A dózis aktuális mennyisége az alkalmazott só vagy észter molekulasúlyától függ. Ha a kezeléshez a felső dózishatárt alkalmazzuk, olyan észtert vagy sót kell választanunk, amelynek kationja a beadagolt mennyiségben nem toxikus. Nyilvánvaló, hogy az esetenkénti tényleges dózis a kezelendő fertőzés fajától és súlyosságától függ, és pediatrikus kezeléshez kisebb dózisok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékok (+) és (—) enantiomerjeinek elegyét önmagukban, vagy egyéb biológiailag aktív komponensekkel, célszerűen más antibakteriális szerekkel, mint eritromicinnel, lincomicinnel, valamely penicillinnel, streptomicinnel, novobiocinnel, tilozinnel, gentamicinnel, neomicinnel, kolisztinnel, kanamicinnel, oleandomicinnel, triacetil-oleandomicinnel vagy spiramicinnel együtt alkalmazhatjuk. Az antibakteriális hatású (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat és e vegyület sóit kívánt esetben rezolválással (+) és (—) enantiomerjeire választhatjuk szét. Az eljárás során pl. valamely optikailag aktív aminnal sót képezünk, a kapott sót a diasztereomer módosulatokra szétválasztjuk, és a (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav (+) és (—) enantiomerjeit felszabadítjuk. Antibakteriális hatású módosulatnak a (—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav bizonyult, és e vegyület hatására (azonos súlymennyiségekre vonatkoztatva) a ( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavénak mintegy kétszerese. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű (+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onsavszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű cisz-propenilfoszfonát-származékokat — ahol R és Rí jelentése hidrogénatom, szénhidrogén-csoport (amelynek jelentése a fent megadott) vagy kation — valamely kémiai oxidálószerrel oxidálunk. Az R és/vagy Rí helyén kationt tartalmazó vegyületek a mono- vagy di-5 sók. Előnyösen járunk el oly módon — és a legjobb eredményeket is így érhetjük el — ha olyan (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R és Rí közül legalább egy hidrogéntől eltérő csoportot képvisel. Az oxidálószer 10 természete nem döntő jelentőségű, csupán arra kell figyelemmel lennünk, hogy a cisz-propenilfoszfonát-származék epoxidálása kellő mérték-, ben, és a molekula többi részeinek károsodása nélkül menjen végbe. Az epoxidképzést előnyö-15 sen a szabad foszfonsav sóiból vagy észtereiből kiindulva hajtjuk végre, ugyanis a szabad savak ilyen körülmények között nem kellően stabilak. Előnyösen járunk el továbbá oly módon, ha oxidálószerként peroxid-vegyületet mint hidrogén-20 peroxidot, valamely szervetlen persavat, szerves persavat, vagy peroxi-imidátot alkalmazunk. Ezeket az oxidálószereket és felhasználásukat a következőkben részletesen tárgyaljuk. Kívánt esetben azonban egyéb oxidálószereket is fel-25 használhatunk, amelyeket a következőkben ugyancsak részletesen ismertetünk. Az (V) általános képletű vegyületek olefin-kötésére legcélszerűbben hidrogénperoxiddal viszszűk fel az epoxid-csoportot. Reakciópartnerként a hidrogénperoxidot önmagában is felhasználhatjuk, előnyösen azonban valamely megfelelő szervetlen persav jelenlétében végezzük a reakciót, s így jobb eredményeket érhetünk el. A leírásban egyes helyeken a szervetlen persavakat katalizátoroknak nevezzük, e persavak pontos szerepe azonban nem azonos a klasszikus katalizátorokéval, s azok a reakcióban epoxidálószerként részt vehetnek. A reakcióelegyhez magát a 40 szervetlen persavat is hozzáadhatjuk, előnyösebben járunk el azonban úgy, ha a reakcióelegyhez szervetlen savat adunk, és a persavat az elegyben hidrogénperoxiddal in situ képezzük. A reakcióban hidrogénperoxiddal persavat képező fémoxid-savakat is felhasználhatunk. Katalizátorként különösen előnyösen wolfram, vanadium, vagy molibdén persavjait használhatjuk fel, akár az egyszerű persav, akár a polisavak vagy heteropolisavak formájában. A szervetlen savago kat általában semleges sóik, pl. alkálifémsóik mint kálium- vagy nátriumwolframát, ammóniumwolframát, alkáliföldfémsóik, mint kalciumvagy bárium-wolframát vagy -vanadát, nehézfémsóik, mint cinkvanadát, cinkwolframát, ón-55 wolframát, ónmolibdát, alumíniumwolframát vagy alumíniummolibdát alakjában használhatjuk fel. Egy más módszer szerint a szervetlen semleges sókat in situ is képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyhez szabad savat — pl. wolfram-60 savat vagy vanádiumsavat — és a sóképzéshez elegendő mennyiségű bázist adunk. Az egyszerű persavakon kívül katalizátorként heteropolisavakat, pl. arzén, antimon vagy bizmut heterowolframsav-származékát is felhasz-65 nálhatjuk. Heteropolisav-katalizátorként továb-45 4