161137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származékok előállítására

161137 6 hozzá a keverékhez intenzív kevertetés mellett. Az figyelhető meg, hogy a szuszpenzióból lassan oldat lesz, amint a reakció előrehaladásával melléktermékként sav szabadul fel, de a reakció befejeződésekor a termék savas sója voluminózus csapadék formájában kiválik. Ebben a pontban a fejlődött sav semlegesítésére bázist adagolunk a keverékhez. A következő bázisok oldatait alkalmazhatjuk: alkálifémbikarbonátok (például nátrium- vagy káliumbikarbonát), alkálifémkarbonátok, híg alkálifémhidroxidok, alkáliföldfémkarbonátok, -bikarbonátok és -hidroxidok, de alkalmazhatunk szerves akceptor-bázisokat, például piridint, pikolint és trialkilaminokat is. A bázis hozzáadása után a kapott szuszpenziót a reakció hőmérsékletén rövid ideig állni hagyjuk. A szilárd anyagot ezután szűrjük, mossuk és átkristályosítjuk a tiszta termék kinyerésére. A találmány tárgyát képező eljárás egy másik foganatosítási módja szerint a II. képletű kiindulási anyagot egy III. B. általános képletű acilező reagenssel reagáltatjuk, amelyben R rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen izopropoxi-, fenilvagy p-fluorfenil- és X2 rövidszénláncú alkoxivagy ariloxi-csoport, amely közömbös, a kívánt végtermék keletkezésére vezető reakció menetét nem befolyásoló egyéb szubsztituensekkel, például alkil-csoportokkal lehet helyettesítve. Ilyen típusú reagensek az egyszerű karbonátok, például a diizopropilkarbonát és az izopropilfenilkarbonát, valamint ezek nyilvánvaló ekvivalensei. A reagensek e csoportjába tartoznak a benzoesav, s a p-fluor-benzoesav rövidszénláncú alkil-észterei; „észtereken" a metil-, etil-, propil-, izopropilésztert, illetve a benzoátokat és p-fluorbenzoátokat értjük. Így az oltalmazni kívánt eljárás kiviteli módja szerint a II. képletű amino-helyettesített benzimidazol-származékot egy karbonáttal reagáltatjuk a karbamát-csoporttal helyettesített vegyületek előállítására és észterrel az I. általános képletű, amid-csoporttal helyettesített benzimidazol-származékok előállítására. A reakció egyik előnyös kiviteli módja szerint a kiindulási amint beadagoljuk az acilező reagens, a karbonát vagy észter jelentős feleslegét tartalmazó reaktorba és magasabb hőmérsékleten tartjuk, míg a reakció során fejlődött alkoholt desztillálással eltávolítjuk. Az alkalmazandó karbonát- vagy észter-felesleg célszerű tartománya az alkalmazott kiindulási aminők súlyára vonatkoztatva körülbelül 2:1—25:1 mólarány. A reakció végrehajtása során a reagenseket körülbelül 75 C°-ra, illetve a rendszer visszafolyatási hőmérsékletére (a használt kiindulási anyagoktól függően) melegítjük gőzzel hűtött kondenzátor alatt és ilyen állapotban tartjuk a rendszert az alkoholdesztilláció megszűnéséig; ez a reakció befejeződését jelzi. A karbonátvagy észter-felesleget ekkor vákuumban eltávolítjuk és a maradékot alkohollal mossuk. A szuszpenziót ezután víz-felesleggel hígítjuk és rövid ideig kevertetjük, majd szűrés és tisztítás után kinyerjük a terméket. Az oldószert a szokásos módszerekkel regenerálhatjuk. Valamennyi fenti reakcióban természetesen egyenér' %ű reagenseket és körülményeket is 5 alkalmazhatunk. Ugyancsak magától értetődő, hogy bár a reakciókat szakaszos lefolyásúként írtuk le, ezek folyamatosan is végezhetők a szakember számára ismert módszerek szerint. Ezenkívül: bár azt írtuk, hogy a reakciókat atmosz-1° féranyomáson végezzük, magától értetődő, hogy tetszés szerint az amoszférikusnál kisebb vagy nagyobb nyomásokat is alkalmazhatunk. Az I. általános képletű vegyületek savas adding ciós sói úgy állíthatók elő, hogy a vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatjuk. Ezekkel a módszerekkel a következő szerves és szervetlen sók állíthatók elő: hidroklorid, nitrát, biszulfát, hipofoszfit, foszfát, dialkilfoszfátok, szacharát, „0 ciklamát, metánszulfonát, szulfamát, laktat, malonát, malát, aszkorbát, piruvátok, citrát, glicerát, glukonát, glukuronát, glicerofoszfát és etilszulfát. Az amin-sókat ugyancsak a kívánt aminnal való reagáltatással állíthatjuk elő. A nem toxikus sókat anthelmintikus ágensként használhatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott II. képletű amin-vegyület bármely tetszés szerinti módon előállítható. 30 Különösen alkalmasnak találtuk azonban azt a módszert, amely kiindulási vegyületként a IV. képletű, nitro-csoporttal helyettesített feniléndiamint alkalmazza, ahol a nitro-csoport a gyűrű 4. vagy 5. helyzetében van jelen. Ezt a ve-35 gyületet az V. képletű tiazol-származékkal reagáltatjuk a gyűrűzárás végrehajtására és a IV. képletű benzimidazol-intermedier előállítására. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a feni-40 léndiamint vizes oldatban réz (II.) só, például rézacetát jelenlétében tizaolil-4-karboxaldehiddel reagáltatjuk. A reakciót körülbelül a rendszer reflux-pontján hajtjuk végre, míg a rezsó kék színe eltűnik. A képződött benzimidazol-kupro-45 sóból ezután kénhidrogénnel felszabadítjuk a VI. képletű vegyületet, majd azt a keverékből kinyerjük. Ezt a nitro-helyettesített származékot ezután hidrogénnel redukáljuk redukáló katalizátor, 50 például palládium-szén vagy platina-szén jelenlétében alkoholos oldószerben, körülbelül —10 — +100 C°-on, míg a hidrogén-felvétel megszűnik, a II. képletű kiindulási anyag keletkezése közben. 55 Ezen kiindulási anyagok előállítására természetesen tetszés szerint más módszerek is alkalmazhatók. A fentiek azonban előnyösnek ítélt eljárásokat jelentenek. A kiindulási anyagokat sem kell feltétlenül elkülöníteni vagy tisztítani 60 a további felhasználás előtt. Az egyes vegyületek előállítását leíró következő példák ugyancsak a találmány szemléltetésére szolgálnak, de nem tekinthetők korlátozó jelle-65 gűnek. 3