161137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származékok előállítására

7 I. példa A nitro-helyettesített intermedier előállítása 0,1 mól p-nitro-o-feniléndiamin és 0,1 mól tiazolil-4-karboxaldehid keverékét 250 ml, 1 egyenértéknyi réz (II.) acetátot tartalmazó vízben viszszafolyató hűtő alatt tartottuk, míg a réz-só kék színének teljes eltűnése volt megfigyelhető. A kivált réz (I.) sót szűréssel elkülönítjük, és 100 ml forró (75 C°) vízben újra felvesszük. Az oldat felszíne alá fölös mennyiségű kénhidrogént vezetünk, a kapott szilárd anyagot, mely a nyerstermék és kuproszulfid keveréke, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 50%-os vizes metanollal mosva a nyerstermék feloldódik, a kuproszulfidot szűréssel eltávolítjuk. A nyerstermék 50%-os vizes metanolból való átkristályosítása tiszta 2-(4-tiazolil)-5(6)-nitro-benzimidazolt (olvadáspont 240—242 C°) eredményez. II. példa Redukció aminná Az I. példa szerint előállított 2-(4-tiazolil)-5(6)nitro-benzimidazol 0,1 mólnyi mennyiségét 750 ml etanolban oldjuk és 3 atm. nyomáson, 25 C°-on, 4,5 gramm 5%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében redukáljuk, az elméleti mennyiségű hidrogén (0,3 mól) felvételéig. A redukciós keveréket ezután y4 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban maximális sűrűségű zaggyá töményítjük, 0—5 C°-on 1 órán át állni hagyjuk, a szilárd anyagot szűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. A tiszta 5(6)-amino-2-(4-tiazolil)-benzimidazol olvadáspontja: 232 —233 C°. III. példa Az amid előállítása észterrel A) 0,10 mól 2-(4-tiazolil)-5(6)-amino-benzimidazolt 100 ml etilbenzoátban szuszpendáltunk és gőzzel hűtött kondenzátor alatt 100°-on tartottuk az etanol-desztillálás megszűnéséig (3 órán át). Az etilbenzoát-felesleget ekkor vákuumban eltávolítottuk és a maradékot 50 ml izopropanollal háromszor kimostuk. A szuszpenziót ezután 150 ml vízzel hígítottuk és még 1 órán át 5 C°-on kevertettük. A szilárd terméket szűrtük, mostuk és forró izopropanolból való átkristályosítással tiszta 2-(4-tiazolil)-5(6)-benzoilamino-benzimidazolt kaptunk, olvadáspont 248—249 C°. B) A III. A) példában szereplő reakciót ismételtük meg azzal a különbséggel, hogy acilező ágensként a p-fluor-benzoesav etilészterét alkalmaztuk. Azonos reakciókörülmények és módszerek segítségével 2-(4-tiazolil)-5(6)-(p-fluorbenzoilamino)-benzimidazolt kaptunk, olvadáspont . 279—280 C°. IV. példa A karbamát előállítása dialkilkarbonátokon keresztül 0,05 mól 2-(4-tiazolil)-5(6)-amino-benzimidazolt 100 ml izopropilkarbonátban (forráspont 8 145°) szuszpendáltunk és gőzzel hűtött kondenzátor alatt az izopropanol-desztillálás megszűnéséig (2 órán át) 90 C°-on tartottunk. Az izopropil-karbonát-felesleget ezután vákuumban eltá-5 volítottuk és a maradékot háromszor átmostuk 50—50 ml izopropanollal. A szuszpenziót ezután 100 ml vízzel hígítottuk és még egy órán át 50°-on kevertettük. A szilárd anyagot szűrtük, mostuk és forró izopropanolból való átkristályo-10 sítás után tiszta 2-(4-tiazolil)-5(6)-izopropoxikarbonilamino-benzimidazolt kaptunk, olvadáspont 240—242 C°. V. példa A karbamát előállítása alkilarilkarbonátokon keresztül A IV. példában szereplő reakciót ismételtük meg azzal a különbséggel, hogy acilező reagensként izopropilfenilkarbonátot alkalmaztunk. Azonos reakciókörülmények és módszerek segítségével tiszta 2-(4-tiazolil)-5(6)-izopropoxikarbonilamino-benzimidazolt kaptunk, o. p. 240— VI. példa A karbamát előállítása alkiltozilkarbonátokon 30 keresztül A II. példa szerint előállított 2-(4-tiazolil)-5(6)-amino-benzimidazol 0,1 mólját 250 ml éterben szuszpendáltuk és 5 C°-on nitrogén-atmoszférában 30 perc alatt, intenzív kevertetés közben 35 hozzáadtunk 0,11 mól izopropiltozilkarbonátot. A szuszpenzióból lassan oldat lesz, és 2 órai összreakcióidő után voluminózus csapadék formájában kiválik az uretán származék. Ekkor a fejlődött sav semlegesítésére telített nátriumkarbo-40 nát-oldatot adagolunk és a szuszpenziót 5 C°-on 2 órán át állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és forró izopropanolból átkristályosítjuk. 2-(4-tiazolil)-5(6)-izopropoxikarbonilamino-benzimidazolt kapunk, o. p. 240— 45 242 C°. A példák szerint előállított termékek savakkal és aminokkal alkotott sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázisokat az alábbiakban részletezett módon savval vagy aminnal reagáltatjuk. 50 A hidrokloridot például úgy állítjuk elő, hogy a bázist (0,1 mól) oldószerben (75 ml), például vízben vagy más alkalmas oldószerben oldjuk és hozzáadunk 0,11 mól cc sósavat. A hőmérséklet kissé emelkedik, 35 C°-ra és gyorsan kiválik a 55 szilárd anyag. A szuszpenziót ezután 0 C°-ra hűtjük, szűrjük, a szilárd terméket vízzel mossuk és szárítjuk. Más sók hasonló módon állíthatók elő, vagy egymásból is elkészíthetők ioncserélő gyanta alkalmazásával. 60 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I. általános képletű 2-(4-tiazolil)-benzimidazolok — e képletben R rövidszénlán-65 cű alkoxi-, fenil- vagy p-fluorfenil-csoport és az 4