161117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin- és piperazin-származékok előállítására

13 acetátos extraktokat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott l-benzil-5-hidroxi-2-metil-indol-3-karbonsav 177—179 C^on olvad. 3 g fenti terméket nyílt lángon 180—200 C°-on körülbelül 5 percen át melegítünk. A maradékot lehűtjük és benzolban oldjuk. Az oldatot 50 g szilikagélt (,,Florisil"-védjegy) tartalmazó, benzollal feltöltött kromatografáló oszlopra viszszük. Az oszlopot benzollal eluáljuk és az egyesített éluátumokat szárazra pároljuk. A maradékot benzol és petroléter fp. 60—80 C°) elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-benzil-5-hidroxi-2-metil-indol 108—110 C°-on olvad. 0,6 g 60%-ps ásványolaj os nátriumhidriddiszperziót keverés közben 3,6 g fenti vegyületnek 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatához adjuk, az elegyet nitrogén-atmoszférában 50—60 C°-on melegítjük, majd keverés közben addig melegítjük, míg a nitrogén-fejlődés megszűnik és tiszta oldatot kapunk. Ezután 2,25 g 4-benzil-2-klórmetil-morfolinnak (a 24668/70 sz. brit szabadalomban leírt vegyület) 75 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatát, majd 1,7 g káliumjodidot adunk hozzá és az elegyet keverés közben nitrogén-atmoszférában 120 C°-on 18 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk és 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat 2X50 ml vizes 2 n nátriumhidroxidoldattal mossuk, majd vízzel négyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. A kapott 4-benzil-2-(l-benzil-2-metil-indol-5-il-oximetil)-morfolin 105—107 C°-on olvad. A megfelelő hidrogénoxalátot á szokásos módszerekkel állítjuk elő és metanolból kristályosítjuk. Op.: 195—197 C°. * 9. példa: 1,34 g 4-hidroxi-benzo(b)furán, 1,5 ml epiklórhidrin és 0,65 g káliumhidroxid 10 ml vízzel képezett oldatának elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk és szárazra pároljuk. Ezután a visszamaradó nyers epoxidnak 30 ml metanollal készített oldatát keverés közben 6 g 2-aminoetil-hidrogénszulfátnak 5 ml vizes 18 n nátriumhidroxid-oldattal képezett szuszpenziójához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, további 6 ml vizes 18 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, az elegyet 60 C°-on 6 órán át keverjük és jég-víz elegybe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk szilikagél-lemezeken. Oldószerként 100:40:3 arányú etilacetát-etanol-trietilamin elegyet alkalmazunk. A szabad bázist hidrokloriddá alakítjuk. A kapott 2-(benzo(b)-furán-4-il-oximetil)-morfolin-hidroklorid 144—146 e'en olvad (etanolos kristályosítás után). Kitermelés: 35%. 14 10. példa: 0,55 g 4-benzil-2-(3-etoxikarbonil-2-metil-benzo(b)furán-5-il-oximetil)-morfolin-hidroklorid-5 nak 50 ml etanollal képezett oldatát 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet 10 szárazra pároljuk. A maradékot vizes n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó szabad bázist szilikagél-lemezeken vékonyrétegkromatográfiás 15 úton tisztítjuk. A lemezek előhívásához 100:40:3 térfogat-arányú etilacetát-etanol: trimetilamin oldószer-rendszert alkalmazunk. A szabad bázist szokásos módon hidrogénoxaláttá alakítjuk. A kapott 2-(3-etoxikarbonil-2-metil-benzo(b)fu-20 rán-5-il^oximetil)-morfolin-hidrogénoxalát 140— 145 C°-on olvad. Kitermelés: 30%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2-(3-etoxikarbonil-2-metil-benzo(b)furán-5-il-oximetil)-morfolin-hidrokloridot a következőképpen 25 állíthatjuk elő: 0,5 g nátfiumhidridet (50%-os ásványolajos diszperzió) keverés közben lassan 2,04 g 5-hidroxi-2-metil-benzo(b)furán-3-karbonsav-etilész-30 ter 10 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett szuszpenziójához adunk. Ezután 1,1 g káliumjodidot és 1,5 g 4-benzil-2-klórmetil-morfolint adunk hozzá és az elegyet 130 C°-on 2,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml vizes 35 n sósav és 100 ml éter hideg elegyébe öntjük. Az oldószert a gumiszerű oldhatatlan anyagból dekantáljuk és elöntjük, a gumiszerű terméket vizes n nátriumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, az extraktot szárít-40 juk és szárazra pároljuk. A maradékot toluolban oldjuk és az oldatot szilikagélt tartalmazó („FlorisiF'-védjegy) kromatografáló oszlopra visszük. Az oszlopot 3:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumot szárazra párol-45 juk és a visszamaradó olajat a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A kapott olajszerű 4-benzil-2-(3-etoxi-karbonil-2-metil-benzö(b)furán-5-il-oximetil)-morfolin-hidrokloridot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 11. példa: 3,2 g 4-hidroxi-3-metil-benzo(b)tiofén, 3 ml 55 epiklórhidrin és 1,3 g káliumhidroxid 16 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot szárítjuk és szárazra pároljuk. A viszszamaradó epoxidnak 50 ml metanollal képezett g0 oldatát nitrogén-atmoszférában keverés közben Í0,8 g 2-aminoetil-hidrogénszulfátnak 10,8 ml vizes 18 rí nátriumhidroxid-oldattal képezett szuszpenziójához adjuk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 11,4 ml vizes 18 n 65 nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az ele-7