161117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin- és piperazin-származékok előállítására

11 2-(benzo(b)tién-5-il-oximetil)-morfolin-hidrogénoxalát, op.: 166—169 C° (bomlás); 2-(3-metil-benzo(b)tién-5-il-oximetil)-morfolin-hidrogénoxalát, op.: 166 C° (bomlás); 2~(3-metil-benzo(b)tién-6-il-oximetü)-morfolin-hidrogénoxalát, op.: 196—199 C°. 6. példa: 2,2 g l,4-dibenzil-2-(indol-4-il-oximetil)-piperazin-dihidrokloridnak 100 ml etanol és 25 ml víz elegyével képezett oldatát 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátorral rázatjuk hidrogén-atmoszférában 20—25 C°-on atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 2-(indol-4-il-oximetil)-piperazindihidroklorid 295 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 20%. A kiindulási anyagként felhasznált 1,4-dibenzil-2-(indol-4-il-oximetil)-piperazin-dihidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,75 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) keverés közben 2,0 g 4-hidroxi-indol és 30 ml vízmentes dimetilformamid oldatához adunk, miközben az elegy hőmérsékletét 20—25 C°-on tartjuk. Ezután 4,7 g l,4-dibenzil-2-klórmetilpiperazinnak 30 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet 4 órán át 100 C°-on melegítjük, majd lehűtjük. 120 ml víz és 150 ml etilacetát hozzáadása után az elegyet rázatjuk és a rétegeket elválasztjuk. Az etilacetátos réteget 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat minimális mennyiségű acetonban oldjuk és az oldatot 38 cm X 2 cm nagyságú, 48 g szilikagélt („Florisil"-védjegy) tartalmazó kromatografáló oszlopra viszszük, melyet petroléterrel (fp. 60—80 C°) töltöttünk fel. Az oszlopot 10 tf % acetont tartalmazó aceton-petroléter (fp. 60—80 C°) elegygyel eluáljuk, míg az eluátum oldott anyagot már nem tartalmaz. Az egyesített eluátumokat szárazra pároljuk és a visszamaradó szabad bázist szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. A sósavas sót etanolból kristályosítjuk. A kapott 1,4-dibenzil-2-(indol-4-il-oximetil)-piperazin-dihidroklorid 245—247 C°-on olvad. 7. példa: 8,1 g l,4-dibenzil-2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)piperazin (a dihidrokloridból a szokásos módon készített vegyület) 200 ml benzol és 8,5 ml klórhangyasavfenilészter elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A benzolt ledesztilláljuk és a maradékhoz 35 g káliumhidroxidnak 150 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 64 órán át forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a szilárd maradékot 12 150 ml etilacetát és 150 ml víz között megosztjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és 150 ml híg sósavval extraháljuk, a savas extraktot meglúgosítjuk és szárazra pároljuk. A vissza-5 maradó szabad bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk és a sósavas sót etanolból kristályosítjuk. A kapott 2-(benzo(b)tién-4-üoximetil)-piperazin~dihidroklorid 272—276 C°-on olvad. Kitermelés: 45%. 10 A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként l,4-dibenzil-2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)-piperazin helyett 1,4-dibenzil-2-(3-metil-benzo(b)tién-5-il-oximetil)-piperazint vagy l,4-dibenzil-2-(3-metil-benzo 15 (b)tién-6-il-oximetil)-piperazint alkalmazunk. A kapott termék a 216—219 C°-on olvadó 2-(3-metilbenzo(b)tién-5-il-oximetil)-piperazin, illetve a 292 C°-on bomlás közben olvadó 2-(3-metil-benzo (b)tién-6-il-oximetil)-piperazin-dihidroklorid. 20 A kiindulási anyagként felhasznált 1,4-dibenzil-2-benzo(b)tienil-oximetil)-piperazin származékokat a 6. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő azzal a változtatással, hogy 4-hidroxi-indol helyett a megfe-25 lelő hidroxi-benzo(b)tiofént alkalmazzuk. A fenti eljárással 4-hidroxi-benzo(b)tionfénből l,4-dibenzil-2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)-piperazin-dihidrokloridot (op.: 224—226 C°); 5-hidroxi-3-metil-benzo(b)tiof énből 1,4-dibenzü-2-(3-30 metil-benzo(b)tién-5-il-oximetil)-piperazin-dihidrokloridot (melyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk) és 6-hidroxi-3-metil-benzo(b) tiof énből 1,4-dibenzil-2-(3-metil-benzo(b)tién-6-il-oximetil)-piperazin-dihidrokloridot állítunk 35 elő, melyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk. 8, példa: 40 1,0 g 4-benzil-2-(l-benzil-2-metil-indol-5-iloximetil)-morfolin-hidrogénoxalát 30 ml vízmentes etanollal képezett oldatát hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszféri-45 kus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etilacetáttal kezeljük. A kapott szilárd 2-(l-benzil-2-metil-indol-5-il-oximetil)-morfolin-hidrogén-50 oxalát 155—157 C°-on olvad. Kitermelés:

37,5%. A kiindulási anyagként felhasznált 4-benzil-2-(l-benzil-2-metil-indol-5-il-oximetil)-morfolinhidrogénoxalátot a következőképpen állíthatjuk 55 elő: 3 g l-benzil-5-hidroxi-2-metil-3-karbonsavetilészternek 60 ml vizes 2 n nátriumhidroxidoldat és 10 ml etanol elegyével képezett oldatát keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása 60 mellett történő forralás közben nitrogén-atmoszférában 3 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 2X50 ml éterrel extraháljuk, majd az extraktokat elöntjük. A vizes réteget vizes 2 n sósavval megsavanyítjuk 65 és 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil-6