161117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin- és piperazin-származékok előállítására
161117 3 4 zálva indol-, benzo(b)furán- vagy benzo(b)tioféngyűrűt képez, mimellett a kondenzált gyűrű adott esetben legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoporttal (pl. metil-csoporttal) monoszubsztituálva lehet. 5 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek különösen értékes képviselőit az 1—11. példában ismertetjük. Ezek közül is különösen jó hatást mutatnak az alábbi származékok : 2-(indol-4-il-oximetil)-morfolin; 2-(benzo(b)furán-7-il-oximetil)-morfolin; 2-(benzo(b)tién-4-il-oximetil)-morf olin; 2-(l ,4-benzodioxán-5-il-oximetil)-morf olin; 2-(indol-5-il-oximetil)-morf olin; 2-(indol-4-il-oximetil) -piper azin; 2-(benzo(b)tién-5-il-oximetil)-morfolin; 2-(3-metil-benzo(b)tién-4-il-oximetil)morf olin; 2-(3-metil-benzo(b)tién-5-il-oximetil)morfolin és 2-(l-benzil-2-metil-indol-5-il-oximetil)morfolin és savaddiciós sóik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új morfolin- és piperazin-származékok savaddiciós sói pl. szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, citrátok, benzoátok, /J-naftoátok, addipinátok vagy 1,1-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoátok) vagy savas szintetikus gyantákból (pl. szulfonált polisztirolgyanták, pl. „Zeo-Karb" 225; (a „Zeo-Karb" szó védjegy) származtatható sók lehetnek. metil-, etil- vagy fenilészterrel) reagáltatjuk. A reakciót higító- vagy oldószerben (pl. benzolban) és magasabb hőmérsékleten (pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján) végezhetjük el. Az ily módon kapott alkoxi- vagy ariloxi-karbinolszármazékot ezután hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist valamely bázissal, pl. vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos alkálifém-hidroxid oldattal (pl. kálium-hidroxid-oldattal) hajthatjuk végre. A kiindulási anyagokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű fenolt (mely képletben A jelentése a fent megadott) epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd az ily módon kapott vegyületet valamely RNH2 általános képletű aminnal (mely képletben R jelentése a fent megadott) hozzuk reakcióba, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R és A jelentése a fent megadott) valamely ZCH2COZ1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (ahol Z és Z1 azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom, pl. klór- vagy brómatom), majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet (ahol R és A jelentése a fent megadott) ciklizáljuk és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R és A jelentése a fent megadott) komplex fémhidriddel (pl. litium-alumínium-hidriddel) redukáljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás b) változata szerint az (I) általános képletű morfolinszármazékokat (ahol X jelentése oxigénatom) oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját ciklizáljuk (mely képletben A jelentése a fent megadott és Y jelentése eltávolítható csoport). Y jelentése előnyösen pl. halogénatom (pl. klóratom vagy brómatom vagy —OSO2OR1 képletű szulfoniloxi-csoport (ahol R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-csoport vagy aril-csoport, pl. metil-, etil-, fenil- vagy p-tolilcsoport). A találmányunk tárgyát képező eljárás a) változata szerint az (I) általános képletű morfolin-és piperazin-származékokat oly módon állíthat- 40 juk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületből az eltávolítható a-aril-alkil- vagy alkil-csoportot vagy -csoportokat eltávolítjuk (mely képletben A jelentése a fent megadott; X1 jelentése oxigénatom vagy -NR- képletű csoport, 45 ahol R jelentése eltávolítható a-aril-alkil vagy alkil-csoport). Az eltávolítható a-aril-alkil-csoport pl. legfeljebb 4 szénatomos, az a-szénatomon fenil-cso- 50 porttal helyettesített alkil-csoport (pl. benzilcsoport) lehet. Az eltávolítható alkil-csoport előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazhat (metil- vagy izopropil-csoport). Az a-aril-alkilcsoportot, illetve csoportokat hidrogenolizissel tá- g5 volíthatjuk el. A reakciót pl. hidrogénnel katalizátor (pl. palládium) jelenlétében higító- vagy oldószerben (pl. etanolban) végezhetjük el. A hidrogenolizist 20—25 C°-os hőmérsékleten és atmoszférikusán vagy 100 atm. értékig terjedő 60 nyomáson végezhetjük el. Az a-aril-alkil- vagy alkil-csoportot, illetve -csoportokat oly módon is eltávolíthatjuk, hogy a kiindulási anyagot valamely klórhangyasavalkil- vagy arilészterrel (pl. klórhangyasav- 65 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 65 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 65 Megjegyezzük, hogy amennyiben az A hetefociklus gyűrű a hidrolízisnél alkalmazott reduktív körülményekre érzékeny és "a fenti gyűrű szerkezetében nem kívántunk változásokat előidézni, úgy a klórhangyasavészteres-hidrolízises 15 módszer által biztosított nem-reduktív körülményeket kell alkalmaznunk. Ellenkező esetben az I A-heterociklikus gyűrűben változások lépnek fel pl. valamely kettős kötés egyes kötéssé redukálódhat. 20 A fenti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű fenolt (mely képletben A jelentése a fent megadott) vagy fémszármazé-25 kát (pl. alkálifémszármazékát, pl. nátriumszármazékát) hígító- vagy oldószerben (pl. dimetilformamidban) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R és X1 jelentése a fent megadott). Az X 1 helyén oxigén-30 atomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek a 24 668/70 számú brit szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre. 2
