161117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin- és piperazin-származékok előállítására
5 A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat savaddiciós sóik alakjában is alkalmazhatjuk. E célra pl. ásványi savakkal képezett sókat (pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat vagy szulfátokat) alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti eiklizációs eljárást higító- vagy oldószerben végezhetjük el. E célra pl. vizet, valamely alkoholt (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, tercier butanolt vagy etilénglikolt), valamely étert (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy aromás szénhidrogént (pl. benzolt vagy toluolt) vagy a fenti oldószerek elegyeit (pl. vizes etanolt, vizes metanolt, vizes dioxánt vagy kétfázisú víz-toluol rendszert) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, pl. a hígító- vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten (pl. 0—100 C°-on, pl. 40—60 C°-on). A reakciót bázis jelenlétében is elvégezhetjük. Bázisként pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot) alkalmazhatunk. A fenti eljárás-változatnál kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő valamely (X) általános képletű epoxid (mely képletben A jelentése a fent megadott) és H2N.CH 2 CH 2 Y ahol Y jelentése a fent megadott) képletű vegyület reakciója útján. A reakciókörülmények a találmányunk szerinti eljárás utóbbi változatánál ismertetetthez hasonlóak és a közbenső termékként képződő alkanolamin-származékot nem izoláljuk, hanem közvetlenül ciklizáljuk. Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá eljárás X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű morfolin-származékok előállítására oly módon (c) változat), hogy valamely (X) általános képletű epoxidot (mely képletben A jelentése a fent megadott) valamely H2N. CH 2 CH 2 Y képletű vegyülettel (mely képletben Y jelentése a fent megadott) vagy savaddiciós sójával reagáltatjuk. Az utóbbi eljárás-'Váltpzatot hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. E célra pl. vizet, valamely alkoholt (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, tercier butanolt vagy etilénglikolt), valamely étert (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy aromás szénhidrogént (pl. benzolt vagy toluolt) vagy a fenti oldószerek elegyeit (pl. vizes metanolt, vizes etanolt, vizes dioxánt vagy kétfázisú víz-toluol rendszert) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon (pl. a hígítóvagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, pl. 0—100 C-on, pl. 40—60 C°-on) végezhetjük el. A reakciót adott esetben bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra pl. alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hid-* roxidot) alkalmazhatunk. A H2 NCH 2 CH 2 Y képletű vegyületeket savaddiciós sóik alakjában is alkalmazhatjuk. E célra pl. ásványi savakkal képezett sókat (pl. hidro-161117 6 kloridot, hidrobromidot vagy szulfátot) alkalmazhatunk. Különösen előnyös kiindulási anyag a 2-aminoetil-hidrogénszulfát. Az utóbbi eljárás-változatnál előnyösen az alábbi reakciókörülményeket alkalmazhatjuk (d)-változat). Az első lépésnél 1 ekvivalens (X) általános képletű epoxid (mely képletben A jelentése a fent megadott), több mint 1 ekvivalens (pl. 3— 10 20 ekvivalens, pl. 10 ekvivalens) H2 N.CH 2 CH 2 Y általános képletű vegyület (ahol Y jelentése a fent megadott; pl. 2-aminoetil-hidrogénszulfát) és az aminovegyület felhasznált ekvivalenseinek számával hozzávetőlegesen megegyező számú ek-15 vivalens bázis (pl. nátrium-hidroxid) vizes hígító- vagy oldószerrel (pl. vizes etanollal, vizes metanollal vagy vizes dioxánnal) képezett elegyét legalább 30 percen át (pl. egy órán keresztül) 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, (pl. 20 40—50 C°-on) tartjuk. A második lépésben jelentős bázis-felesleget (pl. legalább 10 ekvivalens, pl. 18 ekvivalens bázist, pl. nátrium-hidroxidot) adunk hozzá és az elegyet a hőmérséklettől függő ideig (legfeljebb 30 napig) 0 C° és 100 C° 25 közötti hőmérsékleten (pl. 40—55 C°-on) tartjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az elegyet 40 C° és 55 C° közötti hőmérsékleten tartjuk 72, illetve 12 órán át. A bázikus terméket a nembázikus anyagtól elválasztjuk, majd szokásos 30 módon izoláljuk és tisztítjuk. A találmányunk szerinti morfolin- és piperazin-származékokat a szabad bázisnak megfelelő savval történő reagáltatás útján a szokásos mó„,. don savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmas higító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alak-40 jában alkalmazhatjuk. Találmányunk e gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítményeket pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olojos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos szuszpenzió vagy hintőpor) alakjában készíthetjük ki. A kikészítést a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel hajtjuk végre. 50 A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű morfolin- vagy piperazin-származékon vagy savaddiciós sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyszert is tartalmazhatnak. E 55 célra pl. az alábbi hatóanyagokat alkalmazhatjuk: neuroleptikus szerek, pl. chlorpromazine, prochlorperazine, trifluoperazine és haloperidol; más szedatív szerek és trankvillánsok, pl. chlordiazepoxide, phenobarbitone és amylobarbitone; _60 anitkonvulzív szerek pl. primidone és Phenytoine; jz-adrenerg blokkoló szerek (pl. propranolol); a Parkinson betegség kezelésére használatos szerek (pl. benzhexol); más antidepresszív szerek (pl. imipramine, desipramine, amitriptyli-65 ne, nortriptyline); amphetamin-típusú szerek és 3
