161115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etilidén-vegyületek előállítására
161115 5 6 pKA -értéke kisebb 23-nál, akkor egyszerre redukálhatjuk a molekulában jelenlevő egyéb redukálható csoportokat is. A további redukciós lépéseket az ún. egykészülékes eljárásmóddal egymás után is végrehajthatjuk: ekkor úgy járunk el, hogy a különböző protondonorokat egymás után adjuk a reakcióelegyhez. Így például a különböző erősségű protondonorok alkalmazásával a 17a-etinil-3-metoxi-17/?-trimetil-szililoxiösztra-1, 3, 5 (10), 8-tetraén redukciója során az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: anilin alkalmazása esetén 3-metoxi-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10), 17 (20)-tetraént; alkohol alkalmazása esetén 3-metoxi-19-nor-pregna-2, 5 (10), 17 (20)-triént; anilin és alkohol együttes alkalmazása vagy acetamid használata esetén a 3-metoxi-19-norpregna-1, 3, 5 (10), 17 (20)-tetraénen keresztül (el nem különíthető közbenső termék) 3-metoxi-19-nor-pregna-2, 5 (10), 17 (20)-triént. Az olyan kiindulási anyagok esetén, amelyek nem tartalmaznak további redukálható csoportokat — így például az etinil-ciklohexanol-szililéter esetében — bármilyen ismert protondonort alkalmazhatunk. Az etilidén-származékká történő teljes mértékű átalakuláshoz azonban elegendő már az anilin alkalmazása is. A redukció során a molekulában levő egyéb hidroxil-csoportok változatlanok maradnak; ha a hidroxil-csoportok a vegyületben szililéter formájában fordulnak elő, akkor a szililéterből a redukció során ismét kialakul a hidroxil-csoport, miközben protondonor és alkálifém használódik fel. Azt találtuk, hogy az etinilkarbinol-éterek etilidén-származékokká történő teljes mértékű redukciójához 1 mól etinilkarbinol-éter-származékra vonatkoztatva 4 mól alkálifémre van szükség. Ez a mólarány a sztöchiometrikus mennyiségnek felel meg. Általában csekély — kb. 0,1 mólos — alkálifém-felesleget alkalmazunk. Az aromás rendszerhez konjugáltán kapcsolódó kettőskötéssel rendelkező etinil-karbinoléter-származékok redukciójához 1 mól kiindulási vegyületre számítva 6 mól alkálifém szükséges; ez a mólarány ugyancsak a sztöchiometrikus mennyiségnek felel meg. A kis alkálifém-felhasználás, a szelektív redukció és a teljes mértékű átalakulás következtében a találmány szerinti eljárás a szabad etinilkarbinolok redukciójára alkalmazott minden eddig ismert módszernél előnyösebben alkalmazható. A találmány tárgyát képező eljárás további jelentős előnye, hogy a reakció biztonságosan végrehajtható, így egyszerű módon ipari méretekben is jó hozammal, egységes végtermék formájában állíthatunk elő etilidén-származékokat, különösen transz-17-etilidén-szteroidokat. Tekintettel arra, hogy a reakció rendkívül szelektíven megy végbe, a találmány szerinti eljárás a szteroidkémia szempontjából rendkívül jelentős. A találmány szerinti eljárással pl. 19-nor-1, 3, 5 (lO)-pregna-trién-származékokat állíthatunk elő 17a-etinil-17^-(trimetil-szililoxi)-l, 3, 5 (lO)-ösztra-trién-származékokbóT úgy, hogy a jelenlevő aromás rendszer változatlan marad. A kiindulási anyagként felhasznált szililoxivegyületek előállítását a 74 032 sz. Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1". példa: d-3-Metoxi-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10), 17 (20)tetraén 15 g d-17a-etinil-3-metoxi-17/?-(trimetil-szililoxi)-l, 3, 5 (lO)-ösztratriént tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot keverés közben 105 ml folyékony ammónia, tetrahidrofurán és anilin elegyéhez adjuk. A szteroid-oldat beadagolása előtt és közben kis részletekben 3,7 g fémnátriumot adunk az elegyhez, úgy, hogy a reakcióelegy színe állandóan mélykék legyen. A szteroid-oldat és a fémnátrium beadagolása után a reakcióelegyet kis ideig (a redukció teljes mértékű lezajlásáig) keverjük, majd az oldatot kevés ammóniumklorid hozzáadásával elszíntelenítjük. Végül az ammóniát elpárologtatjuk, a tetrahidrofurán nagy részét vákuumban lepároljuk, majd a maradékot víz és híg sav hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályos terméket leszűrjük, vízzel savmentesre mossuk és szárítjuk. Termelés: 11,4 g (az elméleti mennyiség 98%-a). A terméket hexánból átkristályosítva 90—92 C°-on olvadó anyagot kapunk. 2. példa: dl-3-Metoxi-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10), 27 (20)tetraén 50 ml folyékony ammóniához keverés közben 5 g dl-17a-etinil-3-metoxi-17/?-(trimetil-szililoxi)-1, 3, 5 (lO)-ösztratrién 3,5 ml anilinnel és tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyhez kis részletekben 1,3 g fémnátriumot adunk, majd a kapott mélykék színű oldatot 1 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet ammóniumklorid beadagolásával elszíntelenítjük, az ammóniát elpárologtatjuk, és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A kapott maradékhoz lassú ütemben híg savat adunk, ekkor a reakciótermék kristályos formában kiválik. Az elegyet rövid időn keresztül keverjük, majd a terméket leszűrjük, vízzel savmentesre mossuk és szárítjuk. Termelés: 3,54 g (az elméleti mennyiség 91%-a). A termék hexános átkristályosítás után 90— 92 C°-on olvad. 3. példa: dl-3-Metoxi-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10), 17 (20)tetraén 5 g dl-17a-etinil-3-metoxi-17^-(trimetil-szililoxi)-l, 3, 5 (lO)-ösztratriént 35 ml tetrahidrofuránban oldunk, a kapott oldathoz anílint adunk, majd az oldatot 30 perc alatt, keverés közben folyékony ammónia, anilin és litium ele-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
