161090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-lizergsav, 9,10-dihidro- izolizergsavak és származékaik előállítására

161090 5 6 nézés következtében a 10-es szénatomon egy új szimmetria-centrum alakul ki (Az irodalom ezeket I-gyel és II-vel jelöli). A dihidro-izolizergsav-I vagy származékai ismert módszerekkel dihidro-lizergsavvá vagy származékaivá izomerizálhatók. Az I általános képletű anyagok olajos vagy kristályos halmazállapotban szervetlen vagy szerves savakkal általában sót alkotnak, melyek mindig kristályosak. Sóképzésre ásványi savakat (pl. kénsav, hidrogénbromid stb.), valamint erős szerves savakat (pl. borkősav, maleinsav, etánszulfonsav, stb) használhatunk. A találmány oltalmi körébe tartozó új vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek. Ezek közül in vitro és in vivo vizsgálatokban jelentős antiszerotonin-hatást mutattak azok az 1 általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése -aminocsoport, 1,4-aniino-butanol-csoport vagy a III és VII képletekkel jelölt csoport; enyhe tranquilláns hatás figyelhető meg az R2 — VI képletű vegyületnél; antihisztamin hatású az R2 = — IX képletű vegyület. Vérnyomáscsökkentő hatásúak az R2 = IV és az R2 = V képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei: közvetlenül lizergsavból állítható.elő dihidro-lizergsav és N-metil-dihidro-lizergsav egy lépésben; a 9,10-helyzetű kettős kötés hidrogénezése és az N-metil-származékok kialakítása lizergsavamidokból is elvégezhető; az új eljárással az eddig ismert vegyületeket is gazdaságosabban állíthatjuk elő és az eljárás ipari megvalósításra alkalmas. • .: •. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 9,10-dihidro-lizergsav előállítása Kb. 300 ml cseppfolyós ammóniában és 2 ml etanolban oldunk 3 g fémnátriumot, majd oldódás után —30 40 C° hőmérsékleten hozzáadunk 2,68 g lizergsavat. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 20 nil absz. etilalkoholt. Az ammóniát elpárologtatjuk és a száraz maradékot 30 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben ecetsavval 7 és 8 közé állítjuk. A dihodro-lizergsavat több napig hűtőszekrényben kristályosítjuk, majd szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, végül vákuumban szárítjuk Op.: 318 C°; [a]a0D =—122° (c

— 1, piridin). Hozam: 2,38 g, 90%. 2. példa 9,10 dihldro-izolizergsavak előállítása Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként izolizergsavat használunk. A hidrálás során két izomer vegyület képződik, melyek kristályosítással elválaszthatók: 2 g izomer keveréket 100 ml 0,5% káliumhidroxidot tartalmazó metanolban szusz-5 pendálunk; az oldatlan anyagot kiszűrjük, szárítjuk, ez a 9,10-dihidro-izolizergsav-II vegyület; a szűrlet pH-ját sósavval 6,0-ra állítjuk, a kristályosan kivált terméket szűrjük, szárítjuk; az így kapott termék 9,10-dihidro-izolizergsav-I ve-10 gyület. A 9,10-dihidro-izolizergsav-I op.-ja 272 C°; [a]20

D = —82° (c=l, piridin). A 9,10--dihidro-izolizergsav-II op.-ja 306 C°; [a]20

o = +15° ( = 1, piridin). 3. példa l-Metil-9,10-dihidro-lizergsav előállítása Kb. 30 1 cseppfolyós ammóniában oldunk 600 20 g fémnátriumot, majd oldódás után hozzáöntünk 500 ml etilalkoholt és 500 ml étert. Ezután hozzászórunk 536 g jól porított és szárított lizergsavat. A reakcióelegyet —30— —40 C° között keverjük; 30 percen át. A hidrogénezés előreha-25 ladását rétegkromatográfiás vizsgálattal követhetjük (szilikagéles lemezen, kloroform-víz-métanol 10 : 1 : 5 kifejlesztőeleggyel), a hidrogénezett termék UV fényben nem fluoreszkál. A kromatogrammot Van Urk reagenssel hívjuk elő. A 30 reakció befejeződése után annyi absz. etilalkoholt csurgatunk az elegyhez, hogy az oldat kék színe eltűnjék, majd 960 g metiljodid 1 1 absz. éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá.' Az elegyet további 10—15 percig keverjük, majd 35 vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 1 1 etilakohollal megnedvesítjük és 3 1 vízzel hígítjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben ecetsavval 7—8 közé állítjuk. Az l-metil-9,10--dihidro-lizergsavát hűtőszekrényben több napig 40 kristályosítjuk, majd szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, vákuum szárítószekrényben szárítjuk. Op.: 235 C° (bomlás) [apD

= 11° (c = 1, piridin). Hozam: 456 g (85%). 4. példa l-Metil-9,10-dihidro-izolizergsav-I előállítása A terméket pontosan a .3. példában leírt mó-50 don állítjuk elő izolizergsavból. Op.: 217 C°. 5. példa 55 9,10-Dihidro-lizergsavamid előállítása 300 ml folyékony ammóniához 10 ml etilalkoholt öntünk és keverés közben hozzáadunk 2,6 g szárított és jól elporított lizergsavamidot. Az oldatot további 1 óra hosszat keverjük, majd 60 25 ml absz. etilalkoholt teszünk hozzá és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 50 ml 1%-os nátriumszulfát oldatot és 100 ml kloroformot adunk. A vizes oldat pH-ját sósavval 8-ra állítjuk és összezárás után a szerves 65 fázist leválasztjuk. A kirázást 5X5 ml kloro-3