161080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású bisz-kromon-vegyületek előállítására
3 161080 4 viteli módja szerint az (I) általános képletű vegyületek és ezek említett származékainak előállítására — amelyekben P, Q, P1 és Q 1 szubsztituens hidrogénatom, míg X szubsztituens —CHá—CHOH—CH2— csoport — úgy járunk el, hogy valamely (IIIA) általános képletű vegyület kumarin-gyűrűjét — amely képletben Rí, R.2 és R3 szubsztituens jelentése a fenti — felhasítjuk, majd minden egyes benzolgyűrű OH és RÍ szubsztituens párját vagy azok származékát —OC(D) = CH—CO— szubsztituenssé vagy ezek származékává — amely képletben D szubsztituens karboxil- vagy ilyenné átalakítható csoportot jelent —- átalakítjuk. Különösen előnyösnek bizonyult az, hogy az —OXO-csoport a kiindulóanyag benzolgyűrűihez az Rí szubsztituenshez képest szabad orto-helyzetben kapcsolódik. A (II) általános képletű vegyületek gyűrűhasitása számos módszerrel megoldható. így pl. a gyűrű hasítását lúgos közegben valamely maróalkáli, pl. alkálifémhidroxid, mint nátriumvagy káliumhidroxid felhasználásával végezzük. A gyűrűhasítás végrehajtható hidrazin felhasználásával is. A gyűrűhasítást előnyösen vizes közegben melegítés közben végezzük, pl. atmoszférikus nyomáson iners atmoszférában, pl. nitrogéngázban, visszafolyató hűtő alatt történő forralással. A gyűrűhasítás lefolytatása után a képződő (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegy megsavanyításával izoláljuk és kívánt esetben a szokásos átkristályosítási technológiával tisztítjuk. A (III) általános képletű vegyületek vágy ezek alkálifémsói számos ismert módszerrel alakíthatók át az (I) általános képletű vegyületekké vagy azok felsorolt származékaivá. Így pl. a (III) általános képletű vegyületet, ennek alkálifémsóját vagy a (IV) általános képletű közbenső vegyületen T— amely képletben R1 szubsztituens 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, míg M szubsztituens hidrogénatom, valamely alkálifém, kation vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport — vagy az (V) általános képletű vegyületen keresztül alakítjuk át esetleges további művelétekkel a kívánt (I) általános képletű termékké. A fenti intermedier vegyületek az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek említett származékainak előállításánál használhatók. A (III) ál•N talános képletű vegyületnek a kívánt végtermékké történő átalakítása a kromanon-vegyületen vagy olyan kromon-vegyületen keresztül is történhet, amely a 2- és/vagy 2'-helyzetben olyan csoportokat tartalmaz, amely a kívánt karboxil-csoporttá vagy azok származékává átalakítható. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet vagy ennek alkálifémsóját — amelyben P, Q, P1 és Q 1 egyaránt hidrogénatom, "1—6 szénatomos alku- vagy alkoxi-csoport, X szubsztituens alkilénlánc, célszerűen hidroxilcsoporttal helyettesítve, míg az —OXO-csoport helyzete a fenti Rí szubsztituens acetil-csoportot jelent — valamely R1 —CO—CO—R1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — amely 5 x utóbbi képletben R 1 szubsztituens 1—6 szénatomos alkoxi-csoport. A (III) általános képletű vegyület acetilezéssel előállítható olyan analóg származékból is, amelyben Rí szubsztituens hidrogénatomot je-10 lent. Az Ri—CO—CO—R1 általános képletű vegyületre példaként a dialkiloxalátésztereket, mint a dietiloxalátot említjük. Adott esetben a reakciót valamely iners ol-35 dószerben vagy hígítóközegben, mint dietiléter, dioxán, etanol, benzol, toluol, tetrahidrofurán egyikében vagy ezek elegyében végezzük. A reakciópartnereket előnyösen sztöchiometrikus arányokban kondenzáljuk. Adott esetben 40 azonban az egyik reakciókomponensből felesleget, például 100—300 mól%-os felesleget alkalmazunk. Kondenzálószerek alkalmazása esetén azokat a (III) általános képletű vegyületre számítva 200—750 mól%, előnyösen pedig 200—500 45 mól% feleslegben alkalmazzuk. Megjegyezzük azt, hogy a kondenzációs reakciót előnyösen teljesen vízmentes körülmények között végezzük, vagyis reakció közben adagolt vagy kezdetben jelenlevő víz kizárásával. A (IV) általános képletű vegyület ciklizálása az (I) általános képletű vegyületté vagy ennek egy említett származékává in situ elérhető, ha a reakciókeveréket megsayanyítjuk. Általában előnyös az, ha a (IV) általános képletű vegyületet a reakciókeverékből elkülönítjük és azt valamely ciklizálószer, optimális módon kismennyiségű víz jelenlétében folytatjuk le. A kívánt végtermék a nyers reakciókeverékből a szokásos technológiával izolálható. A (IV) általános képletű vegyületek, ezek alkálifémsói és fenoléterszármazékai könnyen ciklizálhatók az (I) általános képletű vegyülettel vagy azokkal analóg vegyületekké, ha azokat Az Rj szubsztituenskent acetil-csoportot tar-15 talmazó (III) általános képletű vegyületet vagy ennek alkálifémsó-származékát akként kondenzáljuk az előbbi reakciókomponenssel, hogy, a jreakciókomponenseket egyszerűen összekeverjük és melegítjük, adott esetben 25—150 C° kö-20 zötti, előnyösen pedig 70—80 C° közötti hőmérsékleten. Oxalátészterek felhasználása esetén a kondenzációs reakciót előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő kondenzálószerekként például a fémalkoxidok, mint 25 a nátriumetoxid, nátriumhidrid, nátriumamid vagy a fémnátrium említhető. A kondenzálószer in situ is képezhető például oly módon, hogy a reakcióközegként etanolt használunk és ebbe fémnátriumot adagolunk. Egyes esetekben a 30 (III) általános képletű vegyületek alkálifémsói önmagukban is részben felhasználhatók a kívánt kondenzálószerként. 55 60 2
