161080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású bisz-kromon-vegyületek előállítására

5 161Ó8Ö 6 például nem lúgos reakciókörülmények között melegítjük. A ciklizálási reakciót előnyösen valamely iners oldószerben, mint etanolban vagy dioxánban folytatjuk le. Célszerűen a ciklizálást valamely ciklizáló katalizátor jelenlétében végezzük, savas ciklizáló katalizátorként pedig polifoszforsavat, kénsavat, sósavat, ecetsavat vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Ha a fenti reakcióban kiindulóanyagként a (IV) általános képletű vegyületek éterszármazékait használjuk, akkor egyidejű ciklizálás és dezalkilezés is elérhető olyan esetben, ha a ciklizáló katalizátorként hidrogénjodidot vagy hidrogénbromidot használunk. A ciklizálási műveletet környezeti hőmérséklettől kezdődően kb. 100 C° hőmérsékletig folytatjuk le, pl. akként, hogy a reakciókeveréket gőzfürdőn melegítjük, ha pedig a reakcióközeg jellege megengedi, ezt atmoszférikus nyomáson visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek felsorolt származékai a szokásos technológiával kinyerhetők a ciklizálásnál képződött reakciókeverékből. Az (V) általános képletű intermedier vegyületet a (III) általános képletű vegyületből — arftely képletben Rí szubsztituens hidrogénatomot vagy valamely alkálifémsót jelent — úgy állíthatjuk elő, hogy azt lúgos reakciókörülmények mellett, valamely acetilén-dikarbonsavval vagy ennek észterével reagáltatjuk, a kapott termékből pedig hidrolízissel az (V) általános képletű vegyülethez jutunk. Az acetilén-dikarbonsavas észterek 1—10 szénatomszámú alkoholokból képezhetők. Mivel azonban az észtergyököt a reakció végén elszappanosítjuk, így előnyösen az egyszerű észterszármazékokat képezzük pl. metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol vagy butilalkohol felhasználásával. Előnyösen az acetiléndikarbonsav mindkét kárboxilcsoportját észterezzük. A fenti reakció során az acetiléndikarbonsavas észtert és a fenolos jellegű (III) általános képletű vegyületet közel sztöchiometrikus mennyiségben lúgos reakciókörülmények mellett reagáltatjuk. Ez utóbbi úgy érhető el, hogy a reakciót valamely szerves bázis, mint benziltrimetüammóniumhidroxid vagy valamely alkálifémhidroxid jelenlétében folytatjuk le. Előnyösen azonban a szükséges alkália jelenléte alkálifémsó, főként a (III) általános képletű vegyület nátriumsója alakjában biztosítható, amely sót szabad fenolnak tekintünk, ha a reakciókeverékben jelenlevő fenolos jellegű vegyület mennyiségét számítjuk ki. A reakciókomponensek arányainak meghatározása után az alkálifémsót előnyösen a reakciókeverékben in situ fémnátrium /hozzáadásával képezzük. Az alkáli a reakció során feltételezhetően katalizátor hatást fejt ki, ezért a jelenlevő fenolos jellegű vegyületre számítva 100 mól%-nál kisebb mennyiség, előnyösen 10 mól% alkáli jelenléte elegendő. Megjegyezzük azt, hogy a fenti reakciót előnyösen, főként ha az alkálifémsót in situ képezzük, teljesen vízmentes körülmények mellett hajtjuk végre. A reakció során célszerűen egy oldószert vagy hígítóközeget is alkalmazunk. Megfelelő reakcióközegként, például a (III) általános képletű vegyület feleslege, difeniléter, 5 dioxán vagy anizol említhető. Ezeknek a közegeknek az az előnyös hatásuk van, hogy a reakciót atmoszférikus nyomáson is megemelt hőmérsékleten lehet lefolytatni. A reakció előnyös hőmérsékleti határai 50—100 C° között vannak. •10 A fentiekben vázolt reakciók során képződő termékek rendszerint az (V) általános képletű vegyületek észterei. Az észterekből az (V) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a reakciókeveréket megsavanyítjuk, vagy 15 az észtereket valamely alkáliával forraljuk és savanyítással a szabad savszármazékot felszabadítjuk, a szerves oldószert vagy hígítóközeget • — amennyiben jelen van — eltávolítjuk és a vizes oldatból a terméket pl. éterrel éxtrahál-20 juk, végül pedig az étert ledesztilláljuk. A savszármazék oldószeres extrakciója a fentiekben vázolt módon kivitelezhető, adott esetben pedig az (V) általános képletű vegyület észtereinek hidrolízise után is történhet. A képződött ter-25 méket — szükséges esetben — további tisztításnak vetjük alá, pl. az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk, majd az (V) általános képletű savszármazékot híg kénsav beadagolásával kicsapjuk. 30 Az (V) általános képletű vegyület ciklizálását úgy végezzük, hogy a vegyületet környezeti hőmérsékleten vagy afelett, valamely ciklizálószerrel reagáltatjuk. A eiklizálószerekre példaként a dehidratálószerek, mint a foszforpento-35 xid, polifoszforsav, kénsav, klórszulfonsav vagy más Lewis-savak említhetők. Néhány esetben kevés sósavat vagy hidrogénbromidot tartalmazó jégecetet is alkalmazhatunk. Mivel a ciklizálást a felsorolt esetekben dehidratálószerek se-40 gítségével érjük el, így magától értetődő az, hogy a reakciókeverékben sem a reakció kezdetén, sem reakció közben víz nem lehet jelen. Rendszerint úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületet a reakció kezdetén meg-45 szárítjuk és a ciklizálási műveletet teljesen vízmentes körülmények mellett végezzük. A ciklizálási művelet alternatív módon úgy is lefolytatható, hogy az (V) általános képletű vegyület szabad karboxil-csoportjait például fosz-50 fortriklorid vagy foszforpentaklorid felhasználásával acilklorid csoportokká alakítjuk át, majd a képződött savkloridot molekulán belül Friede!—Crafts reakciónak vetjük alá. 55 A fentiekben vázolt eljárásmódban feltételezzük azt, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületek szükséges intermedier vegyületek ahhoz, hogy a (III) általános képletű vegyületekből az (I) általános képletű végtermékeket 60 előállítsuk. Néhány esetben azonban az intermedier . vegyületek a cikliz^lásra alkalmas reakciókörülmények mellett képződnek és így a reak- -ciókeverékben csak átmenetileg mutathatók ki. Az egyszerűség kedvéért azonban az eljárási fe-65 lyamatot úgy írtuk le, hogy a (IV) és (V) álta-3 *