161071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogénmetil-delta3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására
11 161071 12 1. példa. 7-(fenoxiacetamido)-3-brómmetil-A3 -cefem--4-karbonsav-terc.butilészter előállítása. 0,440 g (1 millimól) 7-(fenoxiacetamido)-3-hidroximetil-A3 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc. butilészter és 0,4 ml N,N-dimetilanilin 15 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, —10 C° hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,2 ml (2 millimól) foszfortribromid 10 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet a hozzáadás befejeződése után további 20 percig keverjük —10 C° hőmérsékleten, majd választótölcsérbe öntjük és először 10%-os vizes nátriümkloridoldattal, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal,' 3%-os vizes sósavoldattal, végül pedig vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist bepároljuk szárazra; maradékként 0,33 g 3-brómmetil-7--fenoxiacetamIdo-A3 -cefem-4-karbonsav-terc. butilésztert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kapott termék tiszta; szerkezetét magmágneses rezonancia-spektroszkópiával igazoltuk. 2. példa 7-(fenoxiacetamido)-3-klórmetil-A3 T cefem-4--karbonsav-1-oxid-terc.butilészter előállítása. 0,110 g (0,25 millimól) 3-hidroximetil-7-(fenoxiacetamido)-A3 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc.butilészter és 1 csepp piridin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,060 g foszforpentakloridot adunk. Az elegyet 25 C° hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot elkülönítjük, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk szárazra. A kapott 0,106 g terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával választjuk szét, ily módon 0,035 g tiszta termékhez jutunk. Ennek magmágneses rezonancia-színképe a 3-klórmetil-7-(fenoxiacetamido)-A3 -cefem-4--karbonsav-1-oxid-terc.butilészternek megfelelő szerkezetet igazolja. 3. példa 7-(fenoxiacetamido)-3-acetoximetil-A3 -cefem-4-karbonsav előállítása. 0,290 g 7-(fenoxiacetamido)-3-brómmetil-A3 -cefem-4-karbonsav-terc.butilészter 10 ml acetonnal készített oldatát 0,250 g tetrametilammóniümaeetát hozzáadásával 24 óra hosszat keverjük. A termék vékonyréteg-kromatogrammja két vegyület jelenlétét mutatja. Az oldószert elpárologtatjuk és a kapott száraz maradékot etilacetáttal felvesszük. Az etilacetátos oldatot 3%os vizes sósavoldattal, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk szárazra; ily módon 0,19 g terméket kapunk. Ezt a terméket 5 ml hangyasavbah oldjuk és az oldatot 25 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A savas oldatot azután vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot elkülönítjük, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, majd megsavanyítjuk. Etilacetáttal extrahálunk és az elkülönített etilacetátos oldatot bepároljuk. Maradékként 0,072 g sav-alakú terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiával és egy papír-kromatogramm bioautográfiai vizsgálatával igazolhatóan a kapott termék az ismert antibiotikus hatású 3-acetoximetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4-karbonsavval azonos. '4. példa 3-klórmetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4--karbonsav-p-metoxibenzilészter. 150 mg 3-hidroximetiI-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-p-metoxibenzilészter oldatához 12 csepp száraz piridint adunk, majd 12 csepp foszfortrikloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk szárazra, etilacetáttal hígítjuk és először hideg 5%-os vizes sósavoldattal, majd vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és végül kétszer vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 140 g narancsszínű olajszerű terméket kapunk. Ezt az olajszerű terméket két 2 mm-es preparatív vékonyréteg-kromatográfiai lapra visszük fel, majd benzol és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 56 mg 3-klórmetil-7--fenoxiacetamido--A3 -cefem-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-spektroszkópiával igazoltuk. 5. példa 7-fenoxiacetamido-3-jódmetil-A3 -cefem-4-kar-bonsa v-terc .butilészter. 0,380 g nyers 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-A3 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc.butilésztert, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 10 ml acetonban oldtink és az oldatot 0,5 g káliumjodid hozzáadásával 1 óra hosszat keverjük 25 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután centrifugáljuk és a szupernatáns oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon nyers termékként 0,40 g 7-fenoxiacetamido-3-jódmetil-A3 -cefem-4-karbonsav-terc.butilésztert kapunk. E termék magmágneses rezonancia-színképe hasonló a kiindulóanyagként alkalmazott-3-brómmetil-származékához, de arra nem teljesen szuperponálható, "ami azt mutatja, hogy a termék teljesen átalakult a megfelelő 3-jódmetüszármazékká. 6. példa 7-f enoxiacetamido-3-hidroximetil- A3 -cef em-4-karbonsav-l-oxid-2-metil-3-bütinilészter ' 0,4 ml N,N-dimetilanilint tartalmazó 40 ml metilénkloriddal készített oldatához'—10 C° hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,4 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
