161071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogénmetil-delta3-cefalosporinészterek és szulfoxidjaik előállítására
161071 13 14 7 a f oszfortribromid 30 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük —10 C° hőmérsékleten, hogy biztosítsuk a reakció teljes végbemenetelét. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot pedig etilacetát és víz elégyében oldjuk. A szerves oldószeres oldatot elkülönítjük a vizes fázistól, majd 10%-os vizes nátriumkloridoldattal, 3%-os vizes sósavoldattal, végül pedig 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk. A szerves oldószeres oldatot azután vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk szárazra. Ily módon 0,78 g 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-A3-cefem-4-karbonsav-2-metil-3-butinilésztert kapunk termékként. A vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat egy oly komponens jelenlétét mutatja, amelynek R/-értéke különbözik a kiindulóanyagétól. Azt találtuk továbbá, hogy a 3-halogénmetil-7-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-l-oxid-észterek is előállíthatók a találmány szerinti eljárással, oly módon, hogy f oszf ortribromid vagy foszfortriklorid lényegileg ekvivalens mennyiségét viszonylag alacsony, —25 C° alatti hőmérsékleten 3-hidroximetil-7-acilamido-3-cefem-4--karbonsav-l^oxid-észterekkel reagáltatjuk. Ily módon lefolytatható a halogénezés és a kapott 3-halogénmetil-3-cefem-észter megtartható a stabilabb szulfOxid-állapotban; az így kapott, termékek jól felhasználhatók kiindulóanyagként a különböző antibiotikus hatású további cefalosporin-származékoknak a fentebb említett kémiai eljárásokkal történő előállítására. Egy ilyen eljárást az alábbi példában szemléltetünk. 7. példa 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4--karbonsav-1-oxid-terc.butilészter előállítása. 0,208 g (0,5 millimól) 3-hidroximetil-7-fenoxi-acetamido-A3 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc. butilészter 40 ml metilénkloriddal készített és 0,060 g (0,50 millimól) N,N-dimetilanilint is tartalmazó oldatához —35 C° hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,135 g (0,50 millimól) foszfortribromid 10 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet a hozzáadás befejezése után a reakció teljessé tétele érdekében még* egy óra hosszat keverjük —35 C° hőmérsékleten. Ezután az oldatot vákuumban bepárol-» juk és a maradékot etilacetáttal felvesszük. Az etilacetátos oldatot 50—50 ml 3%-os vizes sósavoldattal háromszor, majd telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal egyszer, végül vízzel szintén egyszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk szárazra. Maradékként 0,160 g nyers 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4-karbonsav-l-oxid-terc.butilésztert kapunk. Ezt a nyers terméket a kísérő anyagok elkülönítése céljából két prepáratív vékonyréteg-kromatográfiai lemezre (amelyek mérete 20 cmX X20 cmX0,2 cm) visszük fel. A szokásos módon történő kromatografálás után a közbenső polárossági fokú terméket elkülönítjük; 0,065 g tiszta terméket kapunk fehér hab alakjában. Ennek a terméknek a magmágneses rezonancia-spektruma azt bizonyítja, hogy a termék 3-brómmetil-7-fenoxiacetamido-A3 -cefem-4-kárbonsav-1-oxid-terc. butilészter. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-halogénmetil-A3-cefalosporin észterek és (II) általános képletű szulf oxidjaik — e képletekben X klór-, bróm vagy jódatomot, R fenoxiacetilcsoportot, R1 pedig: terc.-butil-, 2-, 3-, 4-, -metoxibenzilvagy 2-metil-3-butinilcsoportot jelenthet — előállítására, azzal jellemezve, hogy —75 C° és + 50 C° közötti hőmérsékleten, lényegileg vízmentes folyékony hígítószerben valamely tercier amin jelenlétében a) a megfelelő 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-észter előállítására 3-hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulfoxid-észtert reagáltatunk foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal —25 C° feletti hőmérsékleten, vagy b) a megfelelő 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-szulfoxid-észter előállítására 3-hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulfoxid-észtert reagáltatunk foszfortriklonddal vagy foszfortribromiddal —25 C° alatti hőmérsékleten, vagy c) a megfelelő 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-szulfoxidészter előállítására 3-hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulfoxidésztert reagáltatunk foszforpentakloriddal, foszforpentabromiddal vagy foszforoxikloriddal. (1969. december 8.) 2. Az l./a) igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót kb. —25 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le és oly kiindulóanyagot alkalmazunk, amelyben R1 észterező csoport jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal. (1969. március 28.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 3-halogénmetil-A3 -cefalosporin-szulfoxid-észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 3-hidroximetil-A3 -cefalosporin-szulfoxid-észtert foszfortribromid vagy foszfortriklorid lényegileg ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatunk tercier amin jelenlétében valamely lényegileg vízmentes folyékony hígítószerben, kb. —75 C° és —25 C° közötti hőmérsékleten (1969. december 8.) . • 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az említett foszfor-halogénvegyületet egy (VII) általános képletű 3-hidroximetil-A3-cefalosporin-szulfoxid-észterrel — ahol R és R1 jelentése megegyezik az (I) és (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reagáltatunk. Elsőbbsége: 1969. XII. 8. 5. Az 1.—4. igénypontok bármelyike szerinti
