161053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-1H- dibenzo- [2,3:6,7] tiepino [4,5-e] pirrol-származékok előállítására
7 161053 lánkint 25 mg hatóanyagot tartalmaz, 2,5% koncentrációjú oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullázott készítmények hatóanyagaként a fent leírthoz hasonló módon az alábbi vegyületek is felhasználhatók: 2-metil, 2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-dibenzo{2,3 : 6,7]tiepino[4,5—c]pirrol-metánszulfonát, 2-propil, 2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-diben-zo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5—c] pirrol-metánszulfonát, 2-butil, 2,3-dihidro-5-(trifluormetil-lH-dibenzo[2,3 : 6,7]tiepino[4,5—c]pirrol-metánszulfonát. Az (I) általános képletű új vegyületek, valamint eddig le nem írt közbenső termékeik előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa a) 23,2 g (0,05 mól) 10,ll-bisz-(brómmetil)-2--(trifluormetil)-dibenzo[b,f]tiepint 100 ml abszolút benzolban oldunk. Ezt az oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 40 g (körülbelül 0,9 mól) etilamin 200 ml metanollal készített és 40° hőmérsékleten tartott oldatához. A reakcióelegyet azután 50° hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert és az etilamin feleslegét ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és a kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékot etanolból átkristályosítjuk; az így kapott tiszta 2-etil-2,3-dihidro-5-(trifluormetil)-lH-dibenzo[2,3:6,7] tiepino [4,5—c] pirrol 104—106°-on olvad. Kitermelés 12,19, az elméletinek 70%-a. 8,68 (0,025 mól) fenti módon kapott bázist 25 ml abszolút acetonban oldunk és az oldathoz 2,40 g (0,025 mól) metánszulfonsavat adunk, aminek hatására a bázis metánszulfonátja kristályosan kiválik. Etanolból történő átkristályosítás -lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5—c]pirrol-metánszulfonátot kapunk. A fenti eljárás során kündulóanyagként felhasználásra kerülő 10,ll-bisz-(brómmetil)-2-(trifluormetil)-dibenzo[b,f] tiepint az alábbi módon állítjuk elő: b) 224,0 g (0,725 mól) [o-(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-fenil]-ecetsavat 2000 ml abszolút etanolban oldunk és az oldathoz 100 ml 6,5 n etanolos sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 5 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajszerű bepárlási maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. Az elkülönített éteres fázist vízmentes magnéziumszulfonáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott olajszerű maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Az így kapott tiszta [o-(«,a,a-trifluor-p-toliltio)-fenil]-ecetsav-etil-5 észter 0,01 mm Hg-oszlop nyomáson 132—135°-on forr; n20 o = 1,5415. Kitermelés 235 g, az elméletinek 95%-a. c) 234 g (0,69 mól) fenti módon kapott észtert 200 ml dietilkarbonátban oldunk és az oldatot 10 100° hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 16,3 g (0,71 mól) nátrium 800 ml dietilkarbonáttal készített oldatához. A reakcióelegyet 100° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd a szabaddá vált etanolt ledesztilláljuk (ma-15 ximális hőmérséklet 125°). A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 1 liter jeges vízbe öntjük és 2 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk. A szerves oldószeres fázist éterrel extraháljuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, 20 vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 287 g maradékot kapunk; ezt a nyers [o-(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-fenil]-malonsav-dietilésztert további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 25 d) 285 g (0,69 mól) fenti módon kapott nyers [o-(a,a,a-trifluór-p-toliltio)-fenil]-malonsav-dietilésztert 800 ml abszolút etanolban oldunk és ezt az oldatot 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 30 15,9 g (0,69 mól) nátrium 800 ml abszolút etanollal készített és szobahőmérsékleten tartott oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 147,0 g (1,03 mól) metiljodidot. 35 A metiljodid hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a metil-[o-(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-fenil]-malonsav-dietilésztert tartalmazó reakcióelegyhez forralás 40 közben (visszafolyató hűtő alkalmazásával). 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 84 g (1,50 mól) káliumhidroxid 690 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt 3 óra alatt 45 ledesztilláljuk a reakcióelegyből. A maradékot lehűtjük, 2 liter jeges vízbe öntjük és benzollal háromszor extraháljuk. Az alkalikus vizes fázist tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, majd éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres 50 fázist vízzel mossuk, Vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott o-(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-hidratropasav 0,01 mm Hg-oszlop nyomáson 155—160°-on forr. 55 Kitermelés: 197,5 g, az elméletinek 87,5%-a. e) 187 g (0,0574 mól) o-(a,a,a-trifluor-p-toliltio)-hidratropasavat körülbelül 700 ml vízmentes fluorhidrogénsavhoz adunk; oldódás után az elegyet szobahőmérsékleten még 12 óra hosszat 60 keverjük, majd a kapott elegyből a fluor-hidrogénsavat 25—30° hőmérsékleten elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot benzolban oldjuk, majd a benzolos oldatot vízzel és 2 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk, azután vízmentes magné-65 ziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárol-4
