161052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi- és ariltio-alkánsavak, sóik és funkcionális származékaik előállítására
13 161052 14 talános képletű vegyületet. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd, por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mamuttal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelő-porral, cellulóz származékokkal vagy zselatinnal keverjük, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy pedig polietilénglikolok hozzáadásával, és e keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldattal vonjuk be, amelyhez pl. még arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk; alkalmazhatunk bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. A bevonóanyaghoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagadagok megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként zselatinból készült összedugható kapszulákat vagy zselatinból és valamely lágyítószerből, pl. glicerinből készült zárt kapszulákat is előállíthatunk. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. valamely töltőanyaggal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorok, mint nátriummetabiszulfit (Na2S 2 C>5) vagy aszkorbinsav hozzóadásával készített granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alakban lehet. A tabletták, drazsék, végbélkúpok és kapszulák előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik. a) 1000 g 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurán-2-iloxi)-oktánsavat vagy 2-(6,7,8,9~tetrahidrO-dibenzofurán-2-iloxi)-dodekánsavat 550 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel jól összekeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszpérzitású kovasavat keverünk hozzá, majd ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóányagtartalmú tablettát sajtólunk. A tablettákon kívánt esetben osztóhornyokat is kialakíthatunk, a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 100 g 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurán-2--iloxi)-oktánsavat vagy 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurán-2-iloxi)-dodekánsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszpérzitású kovasavval alaposan összekeverünk. A keveréket megnedvesítjük 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin kfo. 70 ml iziopropilalkohollal készített oldatával és egy (III) finomságú (az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerint) szitán átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyagot kb. 14 óra hossziat szárítjuk, majd egy II—Illa finomságú szitán átverjük. Ezután 16 g kukqricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és a keverékből 1000 db drazsémagot sajtolunk. E drazsémagokat egy 2 g lacca, 7,5 g arabmézga, 0,15 g színezék, 2 g nagydisz-5 perzitású kovasav, 25 g talkum és 53,35 g cukor felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 260 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. 10 c) 1000 kapszula előállítása céljából 75 g 2--(ö^S^-tetrahidro-dibenzofurán-iloxiJ-O'ktánsavat vagy 2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurán-2--iltio)-oktánsavat összekeverünk 198,0 g tejcukorral, a keveréket 20 g zselatin vizes oldatával 15 egyenletesen megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szamcsésítrjük. A szemcsés anyaghoz szárítás után 10,0 g szárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot 20 keverünk és ezt a keveréket 1000 db 1. nagyságú keményzselatin-kapszulába elosztjuk. Az így kapszulázott készítmény kapszulánkinti hatóanyagtartalma 75 mg. Az (I) általános képletű vegyületeknek a ta-25 lálmány szerinti eljárással történő előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsék-30 leti adatok Celsius-fokokban értendők. A mmól kifejezés 1 millimól, vagyis 0,001 mól mennyiséget jelent, Az előállított vegyületek megnevezésében a normális, egyenesláncú alkilcsoportoktól eltérő alkilcsoportokat a szokásos szék.-, 35 terc- vagy izo-alkil elnevezésekkel jelöljük. Amennyiben az alkilcsoport neve mellett ilyen további megjelölés nem szerepel, úgy normális, egyenesláncú alkilcsoportról van szó. 40 1. példa. Egy visszafolyató hűtővel, csepegtetőtölcsérrel, káliumhidroxidos szárítócsővel, keverővel és gázr-45 bevezetőcsővel felszerelt gömblombikban 4,0 g (21,0 mmól) 6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurán-2-olt hozzáadunk 0,48 g (21,0 mg atom) nátrium 50 ml abszolút etanollal készített és nitrogén-légkörben tartott oldatához. A kapott nátrium-6,7,8,9-50 -tetrahidro-dibenzofurán-2-olát-oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 4,98 g (21,0 mmól) 2-bróm-heptánsav-etilésztert és az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet vákuumban 55 bepároljuk és a bepárlási maradékot víz és éter közötti megosztásnak vetjük alá. Az elkülönített éteres fázist vízzel 7 pH-érték eléréséig mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként világossárga olaj-60 szerű termék alakjában kapjuk a nyers 2-(6,7,8,9; -9-tetrahidro'-dibenzo'furán-2-iloxi)-heptánsav-etilésztert, amely még 6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurán-2-ollal van szennyezve. Ezt a nyers terméket oszlop-kromatográfiával (semleges szili-65 kagél, Merck, 0,05—0,2 mm; oldószer: benzol) 7
