161047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-5,6-oxido-pregnánok delta4-3-oxo- pregnánokká történő átalakítására
3 161047 4 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely 3-hidroxi-5a, 6a-oxido-pregnán-vegyületet 1 mól-ekvivalens hidrogénjodiddal kezelünk, a kapott 3-hidroxi-6,/?,5<x-jódhidrint a 3-helyzetben oxidáljuk és az így kapott megfelelő 3-oxo-6/?,5a-jódhidrint valamely, a szteroid 3-oxo-5ot-hidroxi-csopórtjának A4-3-oxo-csoporttá való dehidratálására képes dehidratálószerrel vagy a halogénhidrin olefinné való átalakítására képes redukálószerrel kezeljük, és adott esetben a képződött A4 -6-jód-3-oxo-vegyületet dejódozzuk, illetve adott esetben a képződött A5_3-oxovegyületet A4-3-oxo-vegyületté izomerizáljuk, és kívánt esetben a jelenlevő funkcionálisan módosított hidroxil- vagy oxo-csoportokat felszabadítjuk és/vagy a jelenlevő hidroxilcsoportokat funkcionálisan átalakítjuk. A találmány szerinti eljárásban a 6/5,5a-jódhidrin oxidációja krómsavval igen jól megy végbe; a 3-oxo-5a-hidroxi-6/?-jód-vegyületből a hidroxilcsoport és a jódatom igen könnyen távolíthatók el A'i-S-oxo-csoport képzése közben. A találmány szerinti eljárásban a kiinduló vegyület jódhidrogénsavval való kezelését előnyösen alacsony, pl. 0 C° körüli hőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott oldószernek a jódhidrogénsavval, valamint a következő oxidációval szemben közömbösnek kell lennie; jól alkalmazhatók oldószerként pl. szénhidrogének, különösen klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid vagy etilénklorid. A jódhidrogénsavat előnyösen 55% körüli koncentrációjú vizes oldat alakjában alkalmazzuk. A jódhidrint rendszerint kocsonyás termék alakjában kapjuk. Az oxidáció céljaira ezt a terméket előnyösen ugyanabban az oldószerben, elkülönítés nélkül acetonnal keverjük, majd krómtrioxid és kénsav elegyével (Jones-féle reagens) kezeljük. Az 5a-helyzetű hidroxilcsoportnak és a 6/3--helyzetű jódatomnak az eltávolítását vagy egymásután, vagy egyetlen lépésben végezhetjük, az alkalmazott dehidratálószer vagy redukálószer természetétől függően. Dehidratálószerként a találmány szerinti eljárásban oly szerek alkalmazhatók, amelyek a szteroid 3-oxo-5a-hidroxi-csoportját A4 -3-oxocsoporttá képesek alakítani; ilyenek elsősorban a savak, előnyösen halogénhidrogénsavak, mint sósav, bromhidrogénsav vagy jódhidrogénsav. Ha ezeket a savakat tömény alakban, különösen bizonyos oldószerek, mint jégecet jelenlétében alkalmazzuk, akkor az 5-helyzetű hidroxilcsoport és a jódatom eltávolítása egy lépésben megy végbe, a kívánt A^-3-oxo-szteroid képződése közben. A reakció ugyanabban az oldószerben folytatható le, amelyet a 3-oxo-6/?,5a-jódhidrin extrahálására alkalmaztunk (pl. metilénklorid jól használható), kívánt esetben más oldószerek, pl. ecetsav hozzáadásával. Előnyös, ha az így kapott reakcióterméket tovább kezeljük valamely olyan redukálószerrel, amely képes a jódot jódhidrogénsavvá vagy ennek sójává átalakítani. Ilyen redukálószerként előnyösen nátriumhidrogénszulfit, nátriumtioszulfát vagy nátriumhiposzulfit alkalmazható. E kezelés lefolytatására a terméket előnyösen ugyanabban az oldószerben, pl. metilénkloridban alkalmazzuk, amely a halogénhidrogénsavas kezelés so-5 rán is alkalmazásra került. A kapott oldatot vízzel mossuk és 10%-os nátriumhidrogénszulfitoldattal rázzuk és így ugyanabban a közegben és reakcióedényben folytathatjuk le az egész eljárást a végtermékig. 10 Különösen előnyös, ha a jódhidrogénsavas kezelést jégecetben folytatjuk le, minthogy így tisztább állapotban kapjuk a végterméket. Ha oly dehidratálószerrel való kezelést alkalmazunk, amely a 6-helyzetű jódatomot nem tá-15 volítja el a szteroid-molekulákból, akkor a kapott Aí_6-jód-3-oxo-szteroidból a jódatomot egy további lépésben távolítjuk el. Az ilyen dejódozás önmagában ismert módon, pl. nátriumhidrogénszulfittál vagy nátriumjodiddal, ón(II)-klo-20 riddal vagy króm(II)-sóval való kezelés vagy bármely más erre alkalmas eljárás útján történhet. Az 5-helyzetű hidroxilcsoportnak és a 6-helyzetű jódatomnak a 3-oxo-6/?,5a-jódhidrinből való 25 eltávolítása történhet valamely, a halogénhidrinek olefinekké való átalakítására képes redukálószer alkalmazásával is; ilyen redukálószerként pl. fémek, mint cink, réz vagy cink-rézötvözetek alkalmazhatók sav, mint ecetsav, vagy alkohol, 30 mint etanol vagy metanol jelenlétében. Ha savat alkalmazunk az említett célra, akkor közvetlenül a kívánt A4-3_ketont kapjuk; semleges körülmények között az A5_3_ke ton képződik, amelyet azután ismert módon, pl. savval izome-35 rizálunk a A^-3-ketonná. A találmány szerinti eljárás és a kiindulóanyag előállítása a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábrával szemléltethető, a kortexolon -21-acilát pregnenolon-acetátból kiinduló 40 szintézisének példáján. Ha a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként a (6) vegyület helyett az (5) vegyületet alkalmazzuk, akkor végtermékként 17a-hidroxiprogeszteront kapunk. 45 Az (5) ül. (6) kiindulóanyagok az 5<x,6a — és 5ß, 6/?-oxido-szteroidok elegyeiből, önmagában ismert módon állíthatók elő, pl. a szokásos fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy 50 kromatográfiával, vagy pedig különösen előnyösen a 3 081 297 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. Ennek az utóbb említett eljárásnak az alkalmazásával a persavval való oxidáció útján kapott epoxid-elegyet jó ter-55 melési hányaddal alakíthatjuk át az 5a,6a-epoxiddá. Ez az eljárás azon alapul, hogy az epoxidelegyben jelenlevő 5/5,6/?-epoxidot 5a,6a epoxiddá alakítják az elegy oxigéntartalmú ásványi savval való kezelése, a képződött 5a,6/?-dihidr-60 oxi-vegyület 6-hidroxi-csoportjának észterezése és az észter alkalikus szerrel való kezelése útján. A találmány szerinti eljárásnak a reakció-fo. lyamatábrán feltüntetett (6) vegyülettől a (9) vegyületig ill. az (5) vegyületből való kiindulás 65 esetén ettől a vegyülettől a 17a-hidroxi-progen-2
