161047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-5,6-oxido-pregnánok delta4-3-oxo- pregnánokká történő átalakítására
5 161047 6 teronig valamennyi lépése jó termelési hányadokkal megy végbe; különösen vonatkozik ez a (7) jódhidrinnek a (8) vegyületté való oxidálására is. Így a találmány szerinti eljárásnak a kortikoidok ilyen úton történő szintézise során való alkalmazása nemcsak azzal az előnnyel jár, hogy a 17a-hidroxi-csoportnak persavak segítségével történő bevitele alkalmával nincs szükség az 5,6--helyzetű kettőskötés védelmére, minthogy a képződött 5,6-oxido-csoport az eljárás végén könnyen eltávolítható, hanem további előny az is, hogy a A5-3-hidroxi7 csoport jó termelési hányaddal oxidálható A4-3-ketonná a megfelelő 3-~hidroxi-5a,i|a-epoxidon jkeresztül. Ismeretes, hogy a múltban ez a reakciólépés mindig nehézségeket okozott. A krómsav és kénsav elegyével történő közvetlen oxidáció gyenge termelési hányadokat adott, az Oppenauer-módszer dihidroxiaceton-oldallánc jelenlétében nem volt alkalmazható, a mikrobiológiai oxidációs módszerek alkalmazása pedig nagyüzemi méretű gyártás esetében gyakran nehezen volt megvalósítható. Ügy látszik, hogy a legjobb eredményeket kémiai dehidrogénezéssel, a Jones-reagenssel történő oxidáció egy módosított alakjával érték el, amelyben az 5,6-kettőskötést piridinben brómozzuk, majd ugyanebben az oldószerben krómtrioxid és kénsav elegyével oxidálunk. Ezt az oxidációt azonban cinkkel és ecetsavval történő redukciónak kell követnie, hogy így a kettőskötésre annak átmeneti megvédése céljából addicionált brómot ismét eltávolítsuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként bármely pregnán-sorbeli 3-hidroxi-5a,6a-oxido-szteroid alkalmazható; tartalmazhat a kiindulóanyag további helyettesítőket, mint alkil-, különösen metilcsoportokat, halogénatomokat, továbbá szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxil-, amino- vagy oxo-csoportokat, valamint további oxido-csoportokat is. Előnyös kiindulóanyagok az (I) általános képletű 3,17-dihidroxi-5a,6a-oxido-szteroidok — e képletben Rí két hidrogénatomot, vagy egy szabad hidroxilcsoportot és egy hidrogénatomot, vagy pedig egy oxo-csoportot, R.2 két hidrogénatomot, ,vagy egy hidrogénatomot és egy a- vagy /?-alkil-, különösen metil-csoportot vagy észterezett vagy éterezett oc-hidroxil-csoportot, vagy pedig egy alkilén-, különösen metilén-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot képvisel — valamint ezek származékai, pl. 17-monoészterei, valamint a 16,17-dihidroxi-vegyületeknek a D-gyűrűn a (II) rész-képletnek megfelelő csoportot — ahol X és Y két helyettesítetlen vagy pl. hidroxil-, aciloxi- vagy szabad vagy észterezett karboxil-csoporttal helyettesített szénhidrogén-gyököt képvisel — tartalmazó származókai. A fenti meghatározásban említett észterezett hidroxilcsoportok elsősorban rövidszénláncú alifás karbonsavakkal, pl. ecetsavval vagy propionsavval lehetnek észterezve. Az éterezett hidroxilcsoportok elsősorban rövidszénláncú alifás alkoholokkal, pl. metanollal vagy etanollal, vagy pedig benzinalkohollal vagy tetrahidro-piranollal lehetnek éterezve. A védett, vagyis funkcionálisan módosított hidroxil- vagy oxo-csoportoknak, pl. az észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportoknak a megfelelő szabad csoportokká való átalakítása önmagában ismert módon, pl. alkalikus vagy savas hidrolízis vagy redukció útján történhet. Ugyancsak ismert módszerekkel történhet a hidroxil-csoportok funkcionális átalakítása, pl. észterezése vagy éterezése is. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai vagy ismert anyagok vagy a fent említett módszerekkel állíthatók elő. Az eljárás során közbenső termékként képződő 6ß, 5a-jódhidridnek új vegyületek; előállításuk szintén e találmány részét képezik. Külön említést érdemelnek a pregnán-sorbeli 3,5a-dihidroxi-8/?-jód-szteroidok és a pregnán-sorbeli 3-oxo-5a-hidroxi-6/?-jód-szteroidok, pl. a csatolt rajz szerinti (III) és (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek — e képletben Rí—R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R2 és R 3 pedig a fenti meghatározásban említetteken kívül szabad hidroxilcsoportot és hidrogénatomot vagy két szabad hidroxilcsoportot is képviselhetnek — valamint a 17a-helyzetben észterezett származékaik és a D-gyűrűben a (II) általános képletű csoporttal a 16,17--dihidroxi-vegyületekből képezett származékok, mint a 6/Hód-3/?,5a,17a,21-tetrahidroxi-20-oxo-pregnán-21-acetát és 16a-Tneti[-6ß-iod-Zß,5a,17a, 21-tetrahidroxi-20-oxo-pregnán-21-acetát, valamint a megfelelő lla-hidroxi- és 11-oxo-származékok, a 6yS-jód-3 i (?,5a,17a-trihidroxi-20-oxo-pregnán, 6/^jód-16a-metil-3,ft,5a,17a-trihidroxi-20-oxo-pregnán, a 6/?-jód-5a,-17a,21-trihidroxi-3,20-dioxo-pregnán-21-acetát, 6/?~jód-16Gt-metil-5a,17a,21-trihidroxi-3,20-dioxo-pregnán-21--acetát és 11-hidroxi- és 11-oxo-származékaik, valamint a 6,/?-jód-5a,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-pregnán és 6/?-jód-16a-metil-5a,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-pregnán. A találmány kiterjed az eljárás oly változataira is, amelyek esetében az eljárás valamely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületet alkalmazunk kiindulóanyagként és csak a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le, vagy az eljárást annak valamely lépésében megszakítjuk, vagy pedig valamely kiindulóanyagot az annak előállítása során kapott reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül használunk fel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 5 g 3/ 3-hidroxi-17a-acetoxi-5a,6a-oxido-20-oxo-pregnán 25 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 C° hőmérsékletre hűtjük és hozzácsepeg-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
