161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
17 702.477 számú belga szabadalomban le van írva, és azt úgy valósítják meg, hogy a XXIV. általános képletű olefineket hidrogénperoxiddal, vagy valamilyen perkarbonsawal, így például m-klórbenzoésavval vagy perlaurinsavval 5 reagáltatják. Ez a lépés ilyen értelemben nem része az A reakcióábrán bemutatott találmánynak. A XXIV. általános képletű olefinek átalakí- 10 tását a XXVI. általános képletű glikolokká úgy végezzük, hogy az említett olefineket valamilyen hidroxilező reagenssel reagáltatjuk. Az erre a célra szolgáló hidroxilező reagensek és eljárások ismertek a szakmában, lásd például 15 Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Vol. 1, pp. 103—147 (I960), Interscience Publishers, New York. A XXIV. általános képletű olefin a-cisz-formájából valamilyen cisz-bidroxilezőszerrel, például ozmiumtetroxiddal a XXVI. ál- 20 talános képletű glikolnak két a-eritro izomerjét kapjuk, és a XXIV. általános képletű olefin a-transz formájából ugyanezzel a cisz-hidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikol két G-treo izomerjéhez jutunk. Hasonlóképpen a 25 ß-cisz formájú XXIV. általános képletű olefin ugyanezen cisz-nhidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikolból két /?-eritro izomert eredményez és a XXIV. általános képletű olefin jß-transz alakjából a XXVI. általános képletű 30 glikolnak két /Mreo izomerjét kapjuk. A glikolok ezen ct-eritro, a-treo, /?-eritro és /?-treo izomerpárjait szilikagélen végzett kromatográfiával elválaszthatjuk egyedi izomerjeikre; úgymint egy polárosabb izomerre és egy kevésbé 35 poláros izomerre. .A XXV. általános képletű epoxid átalakítását a XXVI. általános képletű glikollá (lásd A reakcióábra) az említett epoxidnak oly savval 40 történő reagáltatásával végezzük, melynek pK-ja 4-nél kisebb. Ilyen savak például a hangyasav, klórecetsav, triklórecetsav, fluoreoetsav, trifluorecetsav, oxálsav, maleinsav és hasonlók. Különösen előnyös a hangyasav. Többnyire ele- 45 gendő, ha csupán az epoxid-sav reakcióelegyet 10—100 percig kb. 25 °C-on tartjuk. A kapott glikolésztert azután a XXVI. általános képletnek megfelelő glikollá hidrolizáljuk, előnyösen valamilyen gyenge bázissal, például nátrium- 50 hidrogénkarbonáttal. Ismét az A reakciósorra utalva: a XXVI. általános képletű glikolokat azután a XXVII. általános képletű megfelelő bisz-alkánszulfonsavészterekké alakítjuk át oly módon, hogy a XXVI. általános képletű vegyületeket valamilyen alkilszulfonilkloriddal vagy -bromiddal, vagy alkánszulfonsavanhidriddel reagáltatjuk, az alkil-rész ezek közül bármelyikben 1—5 szénatomot tartalmaz. Ehhez a reakcióhoz előnyösek az alkilszulfonÜkloridok. A reakciót, a melléktermékként keletkező sav közömbösítése céljából valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Különösen alkalmas bázisok a tercier 65 18 aminők, például a dimetilanilm vagy a piridin. Rendes körülmények között elegendő, ha a két reaktánst és a bázist egyszerűen összekeverjük, és az elegyet néhány órán át 0—25 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A XXVII általános képletű bisz-szulfonsavésztereket azután ismert módszerekkel elkülönítjük. Ismét az A reakcióábra szerint a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavésztereket úgy alakítjuk át valamely VII'. általános képletű végtermékké, hogy az előbbieket (XXVII.) vízzel reagáltatjuk. A reakció megvalósítása során a XXVII. általános képletű vegyületeket kb. 0 — 60 °C közötti hőmérsékleten vízzel keverjük. PGEi és 8-izo-PGEi előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesen 25 °C, és a reakció mintegy 5—10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha a reakcióelegy homogén. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy elegendő mennyiségben olyan, vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem vesz részt a reakcióban. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és — amennyiben ilyent használtunk — a hígítószernek elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VII'. általános képletű vegyület izomerjeinek elegyét tartalmazza, ezek az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja tekintetében különböznek, lévén az egyikben R, a másikban S. Ezeket a melléktermékektől és egymástól is szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el. Szokásos melléktermék a mono-szulfonsavészter, amely a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterrel azonos, kivéve, hogy a ciklopropángyűrűvel - szomszédos szénatomhoz kapcsolódó —OS02R 6 'gyök helyett hidroxilgyök (—OH) áll. Ezt a monoszúlfonsavésztert XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterré észterezhetjük ugyanolyan módszerrel, mint amilyent a XXVI. általános képletű glikoloknak XXVII. általános képletű bisz-észterekké történő átalakítására a fentiekben már leírtunk, és ezt a folyamatba visszajuttatva a VIP. általános képletű végtermékből további mennyiséget kaphatunk. A XXVII. általános képletű bisz-észternek VII'. általános képletű végtermékké való átalakításához előnyös a bisz-mezilészterek, azaz oly XXVII. általános képletű vegyületek használata, amelyekben R6 metilgyököt képvisel. A —Cn H 2n —COOR7 képletű gyök konfigurációja a XXVII. általános képletű bisz-észterekben nem változik meg a XXVII. általános képletű vegyületeknek VII'. általános képletű vegyületekké történő átalakítása folyamán. Ezért abban az esetben, amikor a XXVII. általános képletben R2 pentilgyököt, R 3 és R 4 hidrogénatomot és —C„H2n — hexametiléngyököt jelent, PGEi-észtereket kapunk, ha a — (CH2 ) 6 —COOR7 gyök már kezdetben is a-konfigurációval csatlakozott és 8-izo-PGEi-észtereket kapunk. amennyiben a — (CH2 ) 6 —COOR 7 gyök kezdetben ^-konfigurációval kapcsolódott. Vagyis a 9
