161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
63 nil)-3-oxo-biciklof 3.1.0]hexán-2-iheptanoát kevésbé poláros izomerjét használjuk. Így 19-metilprosztaglandin Ei-metilésztert, op. 52—53°, infravörös abszorpciós csúcsok 3430, 3290, 1740, 1675 (gyenge), 1300, 1275, 1225, 1200, 1170, 5 1065 és 990 cm-1-nél, valamint 15-epi-19-metilprosztaglandin Ej-metilesztert kapunk, infravörös abszorpció 3420, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 és 1035 cm_1-nél, tömegispaktrum csúcsok 382, 364, 351, 346, 297, 293, 279, és 247 érték- l0 •nél. 44. példa: 19-Metilprosztaglandin Ai-metilészter és 15 19-metilprosztaglandin Ai. 200 mg 19-metilprosztaglandin Ei-metilészternek 2 ml tetrahidrofurán és 2 ml 0,5 n sósav elegyével készült oldatát nitrogén alatt 25°-on 2Q 5 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilaeetátos kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárol- 5 juk. Így 159 mg olajat kapuink. Az olajat 25 g szilikagéletn kromatografáljuk. Az eluálást 350 ml 20% etilacetátot, 400 ml 30% etilacetátot, 500 ml 40% etilacetátot, 1000 ml 50% etilacetátot és 500 ml 60% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 500 ml etilacetáttal végezzük és 25 ml-es frakciókat szedünk. A 17—22. frakciót bepároljuk és egyesítjük, így 45 mg 19-metilprosztaglandin Ai-imétilésztert kapunk. U.V. (etanolos oldat) maximum 217 m/i-nál, váll 204 m/A-nál. Etanolos nátriumhidroxiddal való melegítés után az U.V. spektrum maximuma 278 m^, váll 235 m/i-nál (19-metilprosztaglandin Burnetii- 4 észter). A 28—35. frakciót bepároljuk és egyesítjük; így 25 mg 19-metilprosztaglandin Ai-et kapunk, infravörös abszorpció 3320, 1720 és 1585 cm-1 -nél. 45. példa: Metil-6-endo-(6,6-dunetil-l-hepteml)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát. A 30., 31., 32. és 34. példa szerinti eljárást követjük, de a 30. példában az 1-brómheptán helyett l-brőm-6,6-dimetil-heptánt használunk, és így a végső kromatogramból a metil-6-endo-(6,6-dimetil-l-hepteaiil)-3-oxo-biciklo{3.1.0]-hexán-2-heptanoát két izomerjét: úgymint a kevésbé poláros és a polárosább iaomert kapjuk. 60 46. példa: Metil-6-endo-<6,6-dimetil-l ,2-dihidröXiheptil)-3-oxo-biciklo[3.1.0].hexán-2^heptanoát. 6s 64 12,0 g metil-6-endo-(6,6-dimetól-l-heptenil)-3--oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2^heptanoát (a 45. példa szerint kapott kevésbé poláros izomer) 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 50°-ra melegítjük és nitrogén alatt keverjük. Ezután 1 g szilárd ozmiumtetroxidot adunk az oldathoz, ezt követően azonnal és egyszerre hozzáadagoljuk 6,5 g káliumklorátnak 76 ml vízzel készült meleg oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át 50°-on nitrogén alatt keverjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 14,0 g olajat kapunk, melyet 2 kg szilikagélen kromatografálunk. Az oszlopot 8 liter 15% etilacetátot, 12 liter 25% etilaoetátot, 16 liter 35% etilacetátot, 16 liter 45% etilacetátot és 8 liter 60% etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk és 600 ml-<es frakciókat gyűjtünk. A 22—66. frakciót bepároljuk és egyesítjük; így 9,0 g metil-6-endo-(6,6-dimetil-l,2-dihidroxiheptil)-3-oxo-1 bicikk)i[3.,l .0]hexán-2-heptanoátot kapunk. 47. példa: 19,19-Dimetilprosztaglaindin Ej-imetilésEter és 15-epi-19,19-dimetilprosztaglandki Ei-metilészter. 9,0 g meül-6^endo-(6,6-dimetil-l,2-dihidroxiheptil)-3-oxo-biciklo[3.1.0],hexán-2-heptanoát (előállítva a 46. példa szerint) 110 ml piridinnel készített oldatát jégfürdővel történő hűtés közben nitrogén alatt keverjük, eközben cseppenként 10,7 ml metánszulfonilkloridot adunk hozzá 15 perc leforgása alatt. Az elegyet 2,5 órán át 0°-on keverjük, majd szárazjég-aceton fürdővel —10 — -^15° közötti hőmérsékletre lehűtjük, és lassan 10 ml jeges vizet adunk hozzá erős keverés közben, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. Az elegyet ezután 500 ml jeges vízbe öntjük, majd 200 ml hideg diklórmetán-éter (1 : 3) elegyet és 440 ml hideg 3 n sósavat aduink hozzá, mire az elegy gyorsan szétválik. Az elegyet még háromszor, 200 ml-es részletekben, hideg diklórmetán-éter (1:3) eleggyel extraháljuk. A diklórmetános-éteres kivonatokat egyesítjük, hideg 2%-os kénsawal, hideg 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített hideg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát és káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. így 14,0 g olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 450 ml aceton-víz (2 :1) elegyében és kb. 25°-on mintegy 20 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és az aceton eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá elegyet négyszer etilacetáttal extraháljuk. Az etilaoetátos kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát 32
