161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

65 mim m oldattal és vizes nátriumkloricl-aldattal mcssuk. ftátriumszulfát felett szántjuk ós hepár-oljuli. amikcíris 9,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat l,ö kg szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 4 liter 20% etilacetátot, 8 liter 30% eti^aeetátot, 8 liter 40% eülacetátot, 20 liter 60°/0

etilacetátot és 20 liter 80% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 20 liter etilacetáttal, végül 4 liter 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 66—72. eluált frakciót hepároljuk és egyesítjük; így 1,253 g 15-epi-19,19-dimetilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk, infravörös abszorpció 3420, 1740, 1245, 1200, 116a, 1075. 1020 és 970 cm-i-nél. A 96—111. eluált frakciót bepároljuk és egyesítjük; így 1,228 g 19,19-ddm.etilprosztaglanáin Ej-metilésztert kapunk. Ezt éter és Skellysolve B elegyéből kristályosítjuk és így olyan 19,19--dimetilprosztaglandin Ei-metilészterhez jutunk, melynek olvadáspontja 53—55,°, infravörös abszorpciós csúcsok 3450, 3390, 3280, 1740, 1675 (enyhe), 1310, 1290, 1275, 1235, 1195, 1165, 1105, 1090, 1065, 1020 és 985 cm-1

-nél, tömegspektrum csúcsok 390, 388, 378, 372, 358, és 343 értéknél. gélen kvomatogfalájjuk. Az @gzk)tߧt PQ. ml 50% etilacetátot és, 5QjQ m} 7§% a|$acatátat tartalmazó ciklc&exánnal, majd 40QQ ml etpacetgttal, ezután 500 ml 10°^ metanolt és 500 ml 5 25% metanolt tartalmjazéj etilajCet4t,ta} eluáljuk. Az etilacetát-ciklohexán elegyekkel kapqtt eluátumokat. elöntjük, ezután 50 ml-rßs frakciókat gyűjtünk az etilacetátos eluátumnál kezdve. A 16—35. frakciót bspároljuk és egyesítjük, így 10 135 mg 19,19-dimetilprosztaglandin-Fta-t kapunk. Ezt etilacetát és Skellysolve B elegyből átkristályosítjuk és így olyan 19,19-dimetilprosztaglandin Fia-hoz jutunk, melynek olvadáspontja 107—109°, infravörös abszorpció 3320. 15 2700, 1710, 1325, 1305, 1290, 1275, 1240, 1210, 1200, 1095, 1050, 1020, 985, 975 és 945 cm_1

-nól, tömegspektrum csúcsok; 384. 366. 348 és 294 értéknél. A 46—84. frakciót bepároljuk és egyesítjük, 2(ü így 211 mg 19,19-dimetil-PGFi^-t kapunk. Ezt etiiaoetát és Skellysolve B elegyéből átkristályosítva 145—146°-on olvadó 19,19-ddmetilprosztaglandin Fi/?-hoz jutunk, infravörös abszorpció. 3360, 270Q, 1710, 1305, 1290, 1220, 1080. 1015. 25 995, 970 és 950 cnr^Hiél. 49. példa,: 48. példa: 19,19-IíimetUprc^ztaflanidin F^« és 19,19-dimetilprosztaglandin Ftß. 500 mg 19,19-dimetilprosztaglandin Ei-metilészternek 25 ml izopropanollal készült oldatát 0°-on nitrogén alatt keverjük, és hozzáadjuk 250 mg nátriumbórhidrid hideg oldatát 5 ml vízben. Az elegyet |°-0n. 2,5 qrán át, keverjük, majd 1 ml acetont a<dunk hozzá és az elegyet 10 percig 0°-o,n keverjük. Az elegyet ezután ecetsavval kissé megsavanyítjuk (pH 5—6). majd az aceton és az izopropanol eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Ezt az elegyet telített vizes nátriumklorid-oldatba, öntjük és háromszor etilacetáttal extrahálj,uk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ná^riumazulfát felett szárítj,uk és bepároljuk, így 507 mg fehér szilárd anyag formájában a 19,19-dimetilprosztaglandin Eia-melilészteir és a 19,19-dimetilprosztagiandin Fi/?-metilészter elegyét^ kapjuk. E?t az elegyet (503 mg) 15. ml metanolban oldjuk, kb. 5-ra lehűtjük és nitrogén alatt keverjük, miközben 2 ml 50u

/o-o.s vizes káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután nitrogén alatt 25°-on 4 óra hosszat keyerjük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és eMla,cetáttal egyszer ex-traháljuk. Ä yizes fázist híg sójsavval megsayanyátjuk. és négyezer etilaoetáttal extraháljuk. Az etilaeetátos. kivonatokat egyesítjük, háromszor vízzel és egyszer telített vizes natri.umkl0rid-0ld3.ttal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és; bepakoljuk;, így 506 mg fehér kristályos anyagot kapiiök. Ezt a kristályos anyagot 150 g szEika-Metil-6-endo-(l-Jheptenil)-3-oxerbiíiiklci![3.1-0]-30 hexán-2-(2,2-dimetilheptan oá t). 6,33 g endo-6-(l-heptenil)-biciklo{3.1.0}hexán-3-on (a 29. példa szerint elqállítya) és 14,6 g metU-7-jqd-2,2-dimetilhe.ptarioát 200 ml tetra-35 hidrofuránnal készített oldatát 25°-on nitrogén alatt keverjük, és 45 perc alatt lassan hozzáadunk 3,8 g kaliuim-terc.-butox.idot

800 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután 70 ml 5%-os sósavat, majd 5 ml piridint adunk hozzá. Az 4» elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük a tetrahidrofurán főtömegének eltávolítására, majd 200 ml jeges vízzel hígítjuk. Az elegyet két ízben, 200—200 ml éter-diklórmetán (3 : 1) eleggyel extraháljuk. Az éteres-diklórmetános oldatot egymás után híg sósavval, vízjel, híg vizes nátriumtioszulfát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A mosqtt oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 16.9 g olajat kapunk. Az olajat 1,5 kg szilikagélen kromatog-TM rafáljuk, m_elyet 2% metanolt tartalmazó, dikíópmetáanail megnedvesítve töltünk he az qsziopba. Az/osgtopofc k Hte? ó^lój^etáiinal^ 6 liteo? 1% metajiolt és. 6 liter 2% metanolt tartalmazó d^kármetáai^ eluáljuk és 300 n>Ws •frakciókat gy^iü-nk, A ?&—3ft. frakciói; hepároljuk és egyesítjük,, fey 4,25. g metil-6r£iidorCl-hep^ilV^-ox^-^iciklQÍ^l-Qífee^án^S-.^,^ -dáí^ilheptawátj-tó kagWik (kevésbé poláros izomer). 6P 65 I$e1p-6:^fai#i?^(^#^ 3$