161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
61 161004 62 szerint előállított kevésbé poláros izomer) 13,5 ml tetratódrofuránnal készült oldatát 50°-ra melegítjük, és keverés közben hozzáadjuk 530 mg káhumklorát és 35 mg ozmiumtetroxid 6,5 ml vízzel készített .meleg oldatát. Az elegyet 5 órán át 50°-on keverjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomásán betöményítjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így 1,0 g olajat kapunk. Ezt az olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 500 ml 10%-nyi, 1000 ml 25%-nyi, 1000 ml 35%-nyi, 1000 ml 45%-nyi, 1000 ml 50%-nyi és 1000 ml 60%-nyi etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. A 35% etilaoetátot tartalmazó eluátumot bepároljuk és így a metil-6-endo-(7-metil-l,2--dihidroxioktil)-3-oxo«bicikloi[3.1.0]hexán-2-heptanoát kevésbé poláros formájából 255 mg-ot kapunk. Az 50% etilaoetátot tartalmazó eluátuimból bepárlással 248 mg polárosabb formát nyerünk. 41. példa: 20,20-Dimetiliprosztaglandin Ei-metilészter és • 15-epi-20,.20-dimetilprosztaglandiin Ei-metilészter. 0,255 g metil-6-endo-(7-metIl-l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-biciklo(3;1.0]hexán^2-heptanoát (a 40. példa szerint kapott kevésbé poláros gtíkol) 7 ml piridinnel készült oldatát nitrogén alatt keverjük, eközben jégfürdővel hűtjük és 0.7 ml metánszuKonilkloridot adunk hozzá. A keverést 2,5 órán át folytatjuk. Az oldatot ezután 30 ml jeges vízzel hígítjuk, 10 percig keverjük, majd átvisszük egy zúzott jeget tartalmazó választótölcsérbe és három. ízben, alkalmanként 100 mles adagokban, etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, hideg 10u /o-os kénsawal, hideg 10%-os nátriumkarboinát-oldattal és jeges vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így 338 mg dimezilátot kapunk olaj formájában. Ezt az olajat 8 ml aoetonban oldjuk, 4 ml vízzel hígítjuk és 25°-on mintegy 20 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 25 ml vízzel hígítjuk és az aceton eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Ezt követően 50 ml vizet adunk az elegyhez és azt háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumhidrogénkarboniát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így 258 mg olajat kapunk. A fenti eljárást követjük, de a polárosabb glikolból indulunk ki (248 mg, a 40. példa szerint kapott), és így 270 mg olajat nyerünk, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint azonos azzal az olajos termékkel, amelyet a fentiek szerint a kevésbé poláros glikolból kaptunk. Ezt a két olajat egyesítjük (528 mg) és 70 g szilikagélen kromatografáljuk.. Az oszlo-5 pot 0,6 liter 20% etilaoetátot, 1 liter 35% etilacetátot, 1 liter 40% etilaoetátot, 1 liter 50% etilaoetátot és 3 liter 75% etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 1 liter etilacetáttal és végül 1 liter 5% metanolt tartalmazó 10 etilaoetáttal eluáljuk és 75 ml-es frakciókat szedünk. A 67—73. frakciót bepároljuk és egyesítjük, így 64 mg 15-epi-20,20-dimeMlprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk, infravörös abszorpció 3430, 1740, 1250, 1200, 1165, 1075 és 15 970 cm_:l -nél. A 88—104. frakciót bepárolva és egyesítve 111 mg 20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. Ezt éter-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk, és így a 20,,20-dimetilproszta-2o glandin Ei-metilészter analitikai tisztaságú mintájához jutunk;' op. 75—76°, tömegspektrum csúcsok 378, 360, 347, 297, 279, és 218 értéknél, infravörös abszorpciós csúcsok 3310, 1735, 1325, 1310, 1290, 1260, 1225, 1195, 1150, 1105, 1065 2g és 975 cm_1 -nél. 42. példa: 30 8-Izo-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metilészter és 8-izo-15-epi-20,20-dimetilprosztaglandin Ei-metil észter. A 40. és a 41. példában leírt eljárást követ-3« jük, de a 40. példában a kevésbé poláros izomer helyett a polárosabb metil-6-endo-(7-metil-l-oktenil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptarnoátot használjuk. Így egyrészt 8-izo-20,20-dk metilprosztaglandin Ei-jnetilésztert kapunk; tömegspektrum csúcsok 396, 378, 360, 347, 2,97, 279 és 218 értéknél, R/=0,47 szilikagélen A—IX oldószereleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiával. Másrészt 84zo-15-epi-20,20--dimetilprosztaglandin Eí-metilésztert kapunk, tömagspektrum csúcsok 396, 378, 360, 347, 297, 279 és 218 értéknél, R/ = 0,36 szilikagéllemezen A—IX oldószereleggyel. ,„ 43. példa: 50 19-Metilprosztaglandin E]-metilészter és 15-epi-19-metilproisztaglandin Ei-,metilészter. A 30., 31,, 32. és 34. példa szerinti eljárást követjük, de a 30. példában a heptilbromid helyett 5-metil-hexilbromidot használunk. Így a végső kroniatogramból a metil-6-endo-(6-metil-l-heptanil)-3-oxo-biciklof3.1.0]hexán-2-heptafi noát két izomerj ét, úgymint egy kevésbé poláros és egy polárosabb izomert kapunk. A 40. és 41. példa, szerinti eljárást követsjük, de a 40. példáiban a metil-6^endo-(7-metil-l-oktenil)-3-oxo-bíciklo[3.1.0]hexán-2-hepta-65 noát helyett a metál-6-endo-i(6-metil-l-hepte-31
