161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
161004 59 60 0,63 g metil-6-endow(l,2-diWdroxioktil)-3-oxo-biciklo{3.1.0]hexán-2a-iheptanoát (a kevésbé poláros glikol a 35. példa szerinti 6—8. frakcióból) 20 ml piridinnel készült oldatát jégfürdővel történő hűtés közbein nitrogén alatt keverjük. Hozzáadunk 2 ml metáiiszulfonilHoridot és az oldatot 2,5 órán át keverjük az olvadó jégfürdőben. Az oldatot 30 ml jeges vízzel hígítjuk, 10 percig keverjük és áttesszük egy zúzott jeget tartalmazó választótölcsérbe. Az elegyet három ízben, alkalmanként 100 ml-es adagokban, hideg etilacetáttal extránál juk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és 70 ml hideg 10%-os kénsavval, majd hideg vizes nátriumhidrogénkarbomát-oldattal, végül kétszer jeges vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot 1 órán át nátriumszulfát és káliumkarbanát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így olaj formájában 0,89 g dimezilátot kapunk. Az olajat feloldjuk 36 ml tetrahidrof uránban, 12 ml vízzel hígítjuk és kb. 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 25 ml vízzel hígítjuk, és a tetrahidrof urán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Az elegyet ezután 50 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 100—100 ml-es részletekben, etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd két ízben telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezt követően inátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 0,63 g olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 25% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-ben, és 50 g szilikagélen kroma-. tografáljuk. Az oszlopot 400 ml 25%-nyi, 250 ml 50%-nyi és 250 ml 75%nnyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 250 ml etilacetáttal, végül 250 ml 5%-nyi metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk, élőbb kétszer 150 ml-es, majd 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 20. és a 21. frakciót (5% metanolt tartalmazó etilacetát) bepárolva 69 mg 20-metilp'rosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. A 14—16. frakcióból (75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B, majd két etilacetátos frakció) 97 mg 15-epi-20-metüprosztag,lawäiin Ei-metilésztert nyerünk íbepárlás útján. A polároisiabb glikolt (0.70 g, 9—16. frakció a 35. példában) metanszuHonilkLoriddal kezeljük, majd szolvolizáljuk és a fentiekben leírt módon feldolgozzuk. így 0,69 g olajat kapunk. Ezt az olajat .az előbbiekben leírtak szerint kromatografáljuk, ily módon 139 mg 20-metilprosztaglandin Ei-metilósztert és 126 mg 15-^epi-20-metilprosztaglandin Ei^metilésztert kapunk. A fentiekben leírt két kísérlet kromatogramjából kapott 20-metilorosztaglandin Ei-metilé«ztert egyesítjük és éter-SkeMysolve B elegyből kétszer kristályosítjuk. Így a 20-metilprosztaglandin Ei-metilészter analitikai mintáját kapjuk; op. 67—68°, a tömegspektrum csúcsai 382, 364, 346. 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 és 204 értéknél vannak. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 A fenti két kisiet kronsatogramjából kapott 15-epi-20-metüpRWätaglandin Ei-metilésztert is egyesítjük, és éter-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk, így 15-epi-20-metilprosiztaglandm Ei-metilésztert kapunk. 38. példa: 8-Izo-20-metilpix>sztaglandm Ei-metilészter és 8-Izo-15-epi-20-metiiIproisz.taglandin Ei-metilészter. A 37. példa szerinti eljárást követve 0,54 g metil-6-endo-(1^2-dihidroxioktil)-3-oxo-ibiciklo[3.1.0]hexán-2/?-heptan©átot (a 36. példa szerint előállítva) piridinben metánszulfonilkloriddal kezelünk, feldolgozva 0,46 g dimezilátot kapunk. A dimezilátot feloldjuk 20 ml aeetonhan, 12 ml vízzel hígítjuk és 25°-on kb. 20 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 25 ml vízzel hígítjuk ós az aceton eltávolítására csökkentett nyomáson betöményítjük, majd etilacetáttal extraháljuk és a kivonatot a 37. példában leírt módon moswa, szárítva és bepárolva 0,31 g olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 20 ml 25% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-ben és 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 300 ml 25%-nyi, 300 ml 50%-nyi és 250 ml 75%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 250 ml etilacetáttal, végül 250 ml 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. Előbb egy 200 ml-es, majd öt 100 ml-es frakciót, ezt követően 50 ml-es frakciókat szedünk. A 14—16. frakciót (etilaoetát, majd 5% metanolt tartalmazó etilacetát) bepároljuk és egyesítjük, így 39 mg 8-izo-20-metilprosztaglandin Ej^metilésztert kapunk. A 8—12. frakciót (75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve . B, majd etilaoetát) bepárolva és egyesítve 51 rchg 8-izo-15-epi-20-metilprosztaglandin Ei-metilészterhez jutunk. 39. példa: Metil-6-endo-(7-ml etil-l-oktenil)-3-oxo^biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát. A 30., 31., 32. és 34. példa szerinti eljárást követjük, de a 30. példában az 1-brómheptán helyett l-foróm-6-metilheptánt használunk. így a végső kromaitogramból metil-6-endo-(7-metil- l-oktanil)-3-oxo-ibicikloi[3.1.0]hexán-2-heptanoátot kapunk két izomer: úgymint egy kevésbé poláros és egy polárosabb izomer formájában. 40. példa: Metil-6-endo-(7-mietiH,2-dihidroxiok;til)-3-oxo-bicikk>[3.1.0]hexán-2Hhejptanoát. 1,0 g mietil-6-iendo-(7-metil-l-oktenil)-3-oxo-bidklo{3.1.0]ihexán-24ieptanoáit (a 39. példa 30
