161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

57 161004 58 Az oszlopot 1,5 liter 10%-nyi, 1,5 liter 20%-nyi és 1,4 liter 50%-nyi benzolt tartalmazó Skellysolve B-vel, végül 1,6 liter benzollal eluáljuk. A 10% és a 20% benzolt tartalmazó Skellysolve B-vel kapott eluátumokat bepároljuk, és így 12,55 g elegyet kapunk, amely metil-7-jódheptanoátból és a kiindulási ketonból áll. Az 50%-os benzolos eluátum végső 1000 ml-jének és a benzolos eluátumnak bepárlása 1,192 g olajat eredményez. Ezt az olajat Skellysolve B-feen oldjuk. és 150 g sízilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 750 ml Skellysolve B-vel, majd sorrendben 750 ml 2,5%-4nyi, 3000 ml 5%nyi és 750 ml 10%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. Előbb Skellysolve B-vel eigy 750 ml-es első frakciót veszünk, ezt követően 150 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 11— 15. frakciót egyesítjük és bepároljuk, így 0,62 g metil- 6-en do( 1-oktenil)-3-oxo-biciklo[ 3.1.0]hexán-2-heptanoátot (kevésbé poláros izomer) kapunk. A 16—20. frakciót egyesítjük, és így 0,233 g metil-6-endo-(l-oktenil)-3-oxo-biciklo{3.1.0]hexán-2-heptanoátot (polárosabb izomer) kapunk. 34. példa: Metil-6-endo^(l-oktenil)-3-oxoHbiiciklo[3.1.0]hexán-2-iheptanoát. 3,05 g kálium-terc-butoxidnak 400 ml tetrahidrofurénnal készült oldatát 45 perc alatt keverés közben eseppenként hozzáadjuk 3,75 g endo-6-(cisz- és transz-lr-oktenil)-ibiciklo[3.1.0]hexán-3-oin és 14,7 g metil-7-jódheptanoát 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, 25° hőmérsékleten és nitrogén alatt. A butoxid-oldat beadagolása után a reakcióelegyet bb. 15 percig tovább keverjük, ezután 40 ml 5%-os sósavat adunk hozzá. Ezt az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk és 4 ízben, alkalmanként 100— 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az első három etilacetátos kivonatot egyesítjük, és 5%-os vizes nátriumtioszulfát-o-ldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A negyedik etilacetátos kivonatot visszamosásra használjuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így olajat kapunk. Ezt a nyers olajos terméket feloldjuk 50 ml Skellysolve B-ben és 300 g alumíniumoxidon (II. fokozatú) kromatograf áljuk. Az oszlopot 1,5 liter Skellysolve B-vel, majd sorrendben 1,5 liter 20%-nyi és 1,5 liter 50%-nyi benzolt tartalmazó Skellysolve B-vel, végül 1,5 liter benzollal eluáljuk. Az 50%-os benzolos Skellysolve B-vel kapott eluátumot és a benzolos eluátum első 300 ml-jét bepárolva 1,413 g olajat kapunk. Ezt az olajat Skellysolve B^ben oldjuk és szilikagélen kromatograf ál juk. Az oszlopot 750 ml Skellysolve B-vel, majd 750 ml 2,5%-nyi és 3000 ml 5%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk, mimellett előbb 750 ml-es, majd 450 ml-es, végül egymás után 150 ml-es frakciókat szedünk. A 9—d2. frakciót bepároljuk, egyesítve 0,866 g metil-6-endo-(l-okteüil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanaátot (ke^ vésbé poláros izomer) kapunk. A 13—20. frak-5 ciót bepároljuk, egyesítve 0,312 g metil-6-endo-(l-oktenil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]ihexán-2-heptanoátot (polárosabb izomer) nyerünk. 10 35. példa: Metil-6-endo-(l,2-dihidroxiokitil)-3-oxo-biciklo[3.T.0]hexán-2-heptanoát. 15 1,5 g metil-6-endo-(l-oktanil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-iheptanoát (kevésbé poláros izomer a 33. és a 34. példából) és 1,3 g ozmiumtetroxid 30 ml piridinnel készült oldatát 25°-on 15 óra hosszat keverjük, majd hozzáadjuk 3,6 g 20 »átriumbiszulfitnak 60 ml víz és 39 ml piridin elegyével készített ,oldatát, és a keverésit bb. 5,5 órán át folytatjuk. Az elegyet 100 ml vízzel ihígítjuk és három ízben, alkalmanként 400 mles részletekben, kloroformmal extraháljuk. A 25 kloroformos kivonatokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így 1,56 g olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 40 ml 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-ben és 30 150 g szilikagélen kromatograf ál juk. Az oszlopot 2,1 liter 40%-nyi és 1,5 liter 50%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk, az eluátumból 150 ml-es frakciókat veszünk. A 6—8. frakcióból kapott kevésbé poláros eritro 35 glikol mennyisége 0,644 g. A 9—16. frakcióból kinyert polárosabb glikol mennyisége 0,712 g. 40 36. példa: Metil-6-endo^(l,2-diihidroxiOibtil)-3-oxo-bicikloi[3.1.0]hexárt-2/?-iheptanoát. 45 0,55 g metil~6-endo-(l-obteinil)-3-oxoibiciklo[3.1.0]ihexán-2-heptanoát (polárosabb izomer a 33. és 34. példából) és 0,43 g ozmiumtetroxid 10 ml piridinnel készült oldatát 25°-on mintegy 15 órán át keverjük, ezután hozzáadjuk 1,2 g 50 nátriumbiszulfitnak 20 ml víz és 13 ml piridin elegyével készített oldatát, és a keverést még-5—6 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet 40 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 140 ml-es adagokban, kloroformmal extrahál-55 juk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, 40 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 0,54 g metil-6-endo-(l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-bicMo[3.1.0],hexán-2)

?-,heptanoátot kapunk. 37. példa: 20-Metilprosztaglandin Ej-ímetilészter és 15-epig5 -20-mjetilprosztaglandin Ei-metilészter. 29