161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

161004 55 56 30. példa: 32. példa: Endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol-tetrahidropiraniléter. 5 100 g heptilbromid, 150 g trifemilfoszfin és 300 ml toluol elegyét keverjük és visszafolyatás közben forraljuk 7 órán keresztül. Ezután az elegyet 10°-ra hűtjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és szá- 10 rítjuk. Így heptil-trifenilföszfánium-bromidot kapunk. 105 g heptiltrifenilfoszfónium-bromid és 1200 15 ml benzol elegyét nitrogén alatt keverjük, miközben 146 ml 15%-os (súly/térfogat) hexános butillítium-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig keverjük, majd a 26. példa szerint kapott termékelegy (26 g) 100 ml benzollal ke- 20 szült oldatát adjuk hozzá cseppenként, 30 perc leforgása alatt, keverés közben. Az elegyet keverés közben 2,5 órán át 60—70°-ra melegítjük, majd körülbelül 25°-ra hűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és kevés benzollal 25 mossuk. A szűrletet egyesítjük a benzolos mosófolyadékkal, három ízben, alkalmanként 250 ml-es részletekben, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A kapott benzolos oldatot szárazra párolva 40 g-nyi mennyiségben 30 az endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ol és az endo-6-(cisz- és 'transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol tetrahidro piraniléterének elegyét kapjuk. 35 31. példa: Endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-bicikloi[3.1.0]hexán-3-ol. A 30. példa szerint kapott termékelegy (40 g) 700 ml metanollal készült oldatához 1,5 g oxálsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással olajat kapunk, melyet feloldunk 400 ml diklórmetánban. Ezt az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (31 g) 100 ml hexán-izomer elegyben (Skellysolve B) oldjuk és 600 g Skellysolve B-vel nedvesített állapotban betöltött szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot Skellysolve B-vel, majd egymás után 1 liter. 2,5%-nyi, 2 liter 5%-nyi, 2 liter 7,5%-nyi, 5 liter 10%-nyi és 3 liter 15%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. A 10%, illetve a 15% etilacetátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így 15,5 g endo-6-(cisz- és transz-1-oktenil)-bicikloi[3.1.0]hexán-3-olból és endo-6-(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexán-2-olból álló elegyet kapunk. Endo-6-(cisz- és transz~l-oktenil)-bicikk>{3.1.0]-hexán~3-oin. A 31. példa szerint kapott termékelegy (15,5 g) 450 ml acetonnal készült oldatát —10°-ra hűtjük és keverjük, miközben 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 30 ml Janes-reagenst (lásd 26. példa) és a hőmérsékletet ezalatt —10° és 0° között tartjuk. A Jones-reagens beadagolása után a keverést még 10 percig folytatjuk, majd 15 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a keverést 10 percig tovább folytatjuk. Az elegyet ezután 2,5 liter vízbe öntjük. A vizet öt ízben, alkalmanként 500 ml-es adagokban, diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Így olajat kapunk, ezt 100 ml hexán-izomer elegyben (Skellysolve B) oldjuk és 500 g Skellysolve B-vel nedvesítetten betöltött szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 2 liter Skellysolve B-vel, majd sorrendben 2 liter 2,5%-nyi és 8 liter 5%-nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel eluáljuk. Az 5% etilacetát tartalmú Skellysolve B-vel kapott eluátum első 2 literjét bepárolva 4,8 g endo-6--(cisz- és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexán-3--ont kapunk. 33. példa: Metil-6-endo-(l^oktenil)-3-oxo-ibiciklo[3.1.0]h'exán-2-heptanaát. A 32. példából származó 4,8 g endo-6-(cisz-és transz-l-oktenil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-anból 40 és 12,7 g metil-7-jódheptanoátból 75 ml tetra-Jiidrofuránnal oldatot készítünk és az oldaton keresztül 5—10 percig nitrogént buborékoltatunk. Hasonlóképpen nitrogénnel öblítjük 3,91 g káliúm-terc.butoxidnak 150 ml tetnahidrofunán-45 nal készült oldatát. A két oldatot ezután 45 perc alatt 25°-on cseppenként beadagoljuk egy 70—80 om hosszú vízszintes cső egyik végén. A reakcióelegy a csőből egy lombikba csöpög, amely 40 ml 5%-os sósavat tartalmaz. Az ele-50 gyet 40—50°-os fürdőben, csökkentett nyomáson betöményítjük, és ezzel eltávolítjuk a tetrahidrofurán legnagyobb részét. A maradékot 100 ml vízzel hígítjuk, majd négy ízben, alkalmanként 100 ml-es adagokban, etilacetáttal 55 extraháljuk. Az első három etilaoetátos kivonatot egyesítjük és 5%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékokat visszaextraháljuk a negyedik etilaoetátos ki-60 vonattal. Az etilaoetátos kivonatokat ezután egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk; így olajat kapunk. Ezt az egész nyers olajos terméket Skellysolve B-ben oldjuk és 300 g alu-65 míniumosadon (II. fokozatú) kromatografáljuk. 28