161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

131004 51 52 Frakció Oldószer-1— 6. 25% etilaeetát 7—11. 50% etilacetát 12—16. 75% etilaeetát 17—21. 100% etilaeetát 22—24. 95% etilacetát 75% Skellysoíve B 50% Skellysoíve B 25% Skellysoíve B 5% metanol Az eluált frakciókat bepároljuk és vékonyréteg-fcromatográfíával (szilikagélen, etilacetáttal) analizáljuk, A 17—19. frakció (19 mg) PGEj-metilészter, A 14—16. frakció (23 mg) főleg lö.-epi-PGEi-metüészter és egy kevés monomezilát. A 10. és 11. frakció (12 mg) főképp 15 25. példa: PGÁi-metilészter, és a 9. frakció (13 ing) 15--©pi-PGAí-metÜészter. 20°-ra hűtjük, mialatt 3 ml hidrogénkloriddal telített vízmentes dietilétert adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét ezután 1 óra hosszat hűtéssel 20—30° között tartjuk, majd 25°-on tart-5 juk 15 órán keresztül. Bepárlás útján maradékot kapunk, ezt csökkéntett nyomáson desztilláljuk. Így az endo-biciklo[3,l.O]hexán-3-ol-0--karbonaav- és az endo-biciklo[3.1.ö]hexán-2-ol-6-karb0nsav-metilészter tetrahidropiraniléterei-10 nek elegyéhez (66 g) jutunk; fp. 96—104°, 0,1 Kg mm-nél. 23, példa: Endö-bí ciklo[3.1 .OJihexán-S-ol-e-karbonsav-metilészter. 103 g endo-biciklo[3.1.0]hex-2-én-6-karbonsav-metilészter és 6,50 ml vízmentes dietiléter elegyét nitrogén alatt keverjük és —5°-ra hűtjük. 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 284 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A kapott elegyet ezután 3 órán át keverjük és hagyjuk 25°-ra felmelegedni. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással maradékot kapunk, melyet feloldunk 650 ml vízmentes dietiléterbea. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és nitrogén alatt cseppenként 172 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá élénk keverés közben 15 perc alatt» miközben a hőmérsékletét 0—5* között tartjuk. Ezután 0—5°ozi cseppenként 94 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá keverés közben 30 perc alatt. A kapott elegyet egy órán át keverjük, miközben az 25°-ra felmelegszik. Ezt követően 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és a dietiléteres réteget elválasztjuk. A vizes réteget négy ízben, alkalmanként 200 ml-es részletekben, etilacetáttal mossuk, a mosófolyadékokat hozzáadjuk a dietiléteres réteghez éa azt telített vizes nátriuniklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk; így 115 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk és így az endo-biciklo{3.1.0]hexén-3-ol-6-karbonsav és az endo-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol-6-karbonsav metilésztereinek elegyéből 89 g-ot kapunk; fp. 86— 95o

/0,5 Hg mm. 24. példa: Eftdo-bicikJo{3.1.0]li«s£ánk-3-ol-6-kailJ0iBsav-i»tilészter-t«teaWái^i»iríBiiléter. A 23. példa szerint kapott 2-ol és 3-ol elegyet {66 g) 66 ml dihidröpiránban keverjük és 15— Endű-6-hidroximettl-biciklo[3.1.0]hexán-3-«3l-3-tetrahidropiraniléter. 20 A 24. példa szerint kapott termékek (66 g) elegyéitek 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát nitrogénatmoszférában 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 21 g lítiumalumínitarihidrid 1300 ml vízmentes dietiléterben 25 levő kevert és hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet 2 órán át 25°-on keverjük, majd 0°-ra hűtjük. 71 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 15 percig keverjük. Ezt követően hozzáadunk 235 ml vizet, és a dietiléteres réteget 30 elválasztjuk. A vizes réteget kétszer dietiléterrel és kétszer etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez Rodhelle-só oldatot adunk, majd nátriumkloriddal telítjük és kétszer etüaeetáttal extraháljuk. Az összes dietiléteres és ettlacetátos oldatot 35 egyesítjük, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így az endo-6--hidroximetil-bieiklo[3..1.0]he5£án-3-ol- és az endo-6-hidroximetil-biciklo[3.1.0Jhexán-2-ol-3--tetrahidropiraniléfcerből álló 61 g elegyet ka-40 punk. 26. példa: 45 Endo4>iciklo|3,1.0}hexán-3-ol-6-karboxaldehid-3-tetranidropiranlléter. A 25. példa szerint kapott termékelegy 34 gjának 1000 ml acetonnal készült oldatát —10°-ra 50 hűtjük. —10° hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadunk 10 perc leforgása alatt 75 ml 0°-ra előhűtött Jones-reagenst (21 g krómsavanhidrid oldata 60 ml vízben és 17 ml tömény kénsavban). További —10°-ban történő 55 10 perces keverés után 35 ml izopropilaikoholt adunk hozzá 5 perc alatt, majd a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 8 liter jég-víz keverékre öntjük. A kapott elegyet diklórmetánnal hat ízben extraháljuk. Az egyeg. sített kivonatokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárttjuk és bepároljuk. így az endo-biciklo{3.1.0}hexán-3-ol-6-karboxaldehid- és az endo-biciklo{3.1.03hexán-2-ol-6--karboxaMeiiid-teteahidropiraniléterből álló 27 85 g elegyet kapunk. 2«