161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

45 161004 46 A 15. példa szerinti eljárást követjük, de 6-endo^(r-ciszr-heptenil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexánr-3-o,nból indulunk ki, és így 6-endo^(r-cisz-iheptenil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont, illetve 6-endo--(r-ciiszHhepteriil)-2/?-(6"-karbomietoxihexil)-bicikloi[3.1.0]hexán-3-orriból kiindulva 6-endo-(l'-cisz-:heiptenil)-2/?-i(6"-fearboxihexil)-biciHo[3.1.0]hexán-3~ont kapunk. 16. példa: 8-izo-PGFi« és 8-izo-PGFj/S. 100 mg 8-iz,o-PGEi-meitilészter 5 ml izopropanollal készült oldatát jégfürdőben lehűtjük és keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 50 mg nátriumbórhidridet 1 ml vízben. A bórhidrid beadagolása után a keverést 2,5 órán át folytatjuk, eközben a jégfürdő megolvad. Ekkor a reakcióelegy egy részének vékonyréteg-kromatográfiás analízise (szilikagélen, előhívás három ízben etilacetáttal) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag lényegében véve átalakult. Ezután acetont adunk az elegyhez és azt 15 percig keverjük, majd híg vizes ecetsavval semlegesítjük és csökkentetett nyomáson betöményítjük, amíg az izopropanol legnagyobb részét eltávolítjuk. A maradék elegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így csaknem színtelen maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 40% etilacetátot tartalmazó ciklohexánban és 10 g szilikagélen kramatografáljuk, eluálásra 10 ml-es részletekben az alábbi oldószereket használjuk: Eluált Frakciók Oldószer anyag súlya mg-ban 1— 5, . 40% etilacetát— 60% ciklohexán —-6—10. 66% etilacetát— 34% ciklohexán — 11. 100% etilaoetát 2 12. 100% etilacetát 1 13. 100% etilacetát 0 14. 100% etilaoetát 4 15. 100% etilacetát 42 16. 5% metanol—95% etilaoetát (ki 38 :ístál 17. 5% metanol—95% etilaoetát 1,2 18. 5% metanol—95% etilacetát 7 19. 5% metanol—95% etilacetát 4 20. 5% metanol—95% etilacetát 2 21. 5% metanol—95% etilacetát 1 22. 5% metanol—95% etilacetát 0 A 15., 18., 19. és 20. frakciót egyesítjük és a fenti módon ismét kromatografáljuk. Az első és a második kromatograf álásból származó megegyező frakciókat egyesítjük és így összesen 5 61 mg részben kristályos anyagot kapunk (a két termék közül a polárosabb), továbbá 13 mg anyagkeveréket, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint főleg a polárosabb termék, valamint 15 mg kevésbé poláros ter-10 méket, ami 8-izo-PGFi/?. A polárosabb frakciót (8-izo-PGFja) éter és Skellysolve B (hexán-izomerek elegye) oldószerelegyből kristályosítjuk, így 8 mg 8-izo-PGFia-t kapunk viaszszerű kristályok formájában; op. 60—61°. 17. példa: A 6-exo-(cis)z-l'-heptenil)-2a-(6"-karbo)metoxi-20 -hexil)-bicikloi[3.1.0]hexán-3-onnak és 2/?-Í2omerjének izomerizálása. 1,2 g 6-exo-(cisz-l'-iheptenil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont feloldunk 25 100 ml száraz dimetoxietánban. 400 mg kálium-terc.-butoxidot adunk hozzá, és az elegyet 25°-on nitrogén alatt tartjuk egy óra hosszat. Ezután a kálium-terc.-butoxid semlegesítésére elegendő mennyiségű 3 n sósavat adunk hozzá. 30 Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd három ízben, alkalmanként 100—100 ml-es részletekben, etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat szárítjuk és bepároljuk; így maradékhoz jutunk, amelyet szilikagélen kromatografáljuk 35 (eluálás 5% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel). Az eluátum bepárlása után 380 mg kiindulási anyagot (a), továbbá 700 mg megfelelő yS-izomert kapunk. 40 A fenti eljárást követjük, de kiindulási anyagként /?-izomert használunk, és így ugyanilyen eredményeket kapunk. 45 18. példa: 6-Karbetoxi-jbiciklo[3.1.01hexan-3-ol és 6-karbetoxi-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol. 50 96,46 g 6-karbetoxi-biciklo[3.1.0]hexén 500 ml száraz éterrel készült oldatát nitrogén alatt keverjük és szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadagoljuk 266 ml 1,0 mólos bórhidridoldatnak mintegy a felét. A reakcióelegyet 0°-ra le^ 5g hűtjük és a maradék bórhidrid-oldatot hozzáadjuk. A bórhidrid-oldat hozzáadagolásához kb. 45 perc szükséges. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással 00 eltávolítjuk. A maradékot 500 ml éterben oldjuk és 0°-ra hűtjük jeges-metanolos hűtőfürdővel. Ezután 10—15 perc alatt 150 ml 3 n vizes nátriumhddroxidoldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk, ezt "s

követően 15 perc leforgása alatt 80 ml 30%-os 23