161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

43 traháljuk, majd nátriumkloriddal telítjük és még egyszer etilacetáttal extraiháljuk. Az etila'cetátos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nitrogénáramban szárítjuk az ecetsavnak a maradékból történő eltávolítására. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a maradék PGEj, 8-izo-PGEi és PGAi elegyéből áll. E maradéknak aceton-Skellysolve B elegyből végzett kristályosítása 0,43 g kristályos, PGEi-et eredményez, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint tiszta. A kristályosítási anyalúgokat 50 g szilikagélen (CC—4) kromatografáljuk, a kromatogram előhívását etilaoetát-cikloihexán elegyekkel végezzük az alábbiak szerint, mimellett 50 ml-es frakciókat gyűjtünk: 1—10. frakció, 40% etilacetát—60% ciklohexán 11—20. frakció, 50% etilacetát-^50% ciklohexán 21^25. frakció, 60% etil acetát—40% ciklohexán 26—30. frakció, 100% eülaoetát. A frakciókat bepároljuk és a maradékokat vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagélen, az előhívás Bush A—IX rendszerrel) analizáljuk. A 23—25. frakció (55 mg) 8-izo-PGE^ből áll és aceton-Skellysolve B elegyből végzett kristályosítással 46 mg 72—75°-on olvadó 8-izo-PGE^et kapunk. A 27—30. frakcióból kristályosítás után 41 mg PGEj-et nyerünk. Az 5—9. frakció 399 mg) vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint PGAi-nek bizonyul. 14. példa: PGEi, 8-izo-PGEH3Ől előállítva. 100 mg 8-izo-PGEi-nek 50 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g káliumaoetátot. A káliumacetát feloldódása után az elegyet szobaihőmérsékleten, nitrogén alatt 92 óráig állni hagyjuk, ami után csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz vizet, majd 1 n sósavat adunk, amíg az elegy pH-ja kb. 3 lesz, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így halványsárga maradékot kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint PGEi-ből áll. Ezt a maradékot etilaoetát-Skellysolve B elegyből kétszer kristályosítjuk; a második kristályosításból 57 mg PGEi-et kapunk, melynek olvadáspontja 112—114°. A két kristályosítás anyalúgjait egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban levő káliumacetáttal kezeljük és az előbbiekben leírt mó-44 don feldolgozzuk. Így további 12 mg kristályos PGEi-et kapunk. 5 15. példa: 6-Exo-(r-tísz-heptenil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on, (XXIV. képlet) 10 440 mg 6-exo-(cisz-l'-heptenil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-bicikloi[3.1.0]hexán^3-on oldatát 48 ml izopropilalkoholban jégfürdővel lehűtjük. Keverés közben hozzáadunk 480 mg nátriumbórhidridet 4,8 ml vízben oldva. Az elegyet 15 2V2 óra hosszat keverjük, miközben a jég fokozatosan megolvad és a hőmérséklet felemelkedik a szobahőmérsékletre. Ezután hozzáadunk 2 ml aoetant és ezt követően 2,4 ml ecetsavat 24 ml vízben. A szerves oldószert vá-20 kuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 3-alkoholok nyers 25 elegyét 16 ml metanolban oldjuk és 8 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet két órán át nitrogén alatt 25°-on keverjük, majd a tiszta. oldatot 5 ml víz és 12 ml 1 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. A me-30 tanolt vákuumban eltávolítjuk és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradék NMR-spektruma megegyező a 6-exo-35 -(1 '-heptanil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0J-hexán-3-oléval. Ezt a nyers terméket feloldjuk 100 ml aoetonban, 0°-ra hűtjük és 10 percig 1 ml Jones-40 -reagenssel kezeljük. Ezután 4 ml izopropilalkoholt, majd 40 ml vizet adunk hozzá és az acetomt vákuumban eltávolítjuk. A terméket etilaoetáttal extraháljuk, a kivonatot 1 n sósavval, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepá-4 roljuk. A nyers terméket 50 g Mallinckrodt Silicar CC—4-en kromatografáljuk, az eluálást 5%, 7V2

, 10%, 15%, 25% és 50% etilacetátot tartalmazó etilaoetát-Skelly B eleggyel végezzük. A 9—12. frakció 303 mg 6-exo-(l'-cisz-50 -heptenU)-2a-{6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont (XXTV. képlet) tartalmaz; v = = 2500—3500 (COOH), 1745, 1720, 1040, S45, 725 cm-1

. 55 A fentiekkel megegyező módon 440 mg 8--excH(l'-cisz-heptenil)-2/?-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont nátriumbórhidriddel redukálunk, elszappanosítunk és visszaoxidálunk. A nyers terméket a fenti módon kromatografálva 274 mg tiszta 6-exo-(l'-cisz-heptenil)-2/5-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexän-3-ont (XXIV. képlet) kapunk a 12—14. frakcióból, ennek NMR- és IR-spektruma a fenti 65 képletnek megfelelő. 22