161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
41 161004 42 II. példa: d^-Prosztaglandm-Ai- és d,l-Prosztaglandin Bi-metilésater. A XXVI. képletű kevésbé poláros eritro és treo glikol (ct-konfigurációjú oldallánc, R7 = =• CH3) elegyéből 150 mg-ot 4 ml plridinben 0.4 ml metánszulfonükloriddal kezelünk 0°-on majd két óra leforgása alatt hagyjuk az anyagot szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután jeget adunk hozzá, a terméket etilacetáttal extratháljuk, a kivonatot híg hideg sósavval és Mátriumhidrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers biszmezilátot feloldjuk 15 ml aoetaniban, hozzáadunk 2 ml vizet és 4 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, majd a kapott elegyet nitrogénlégkörben 4 órán át visszafolyatással forraljuk. Megsavanyítás után az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot feleslegben levő éteres diazometán-oldattal kezeljük és 20 g szilikagélen kromatograféljuk. Növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó ciklohexánnal végzett eluálással összesen 71 mg (50%-os kitermelés) d,l-PGAi- és d,l-PGBi-metilészterből álló elegyet kapunk. A fő csúcs első frakciói tiszta d,l-PGAi-metilészterből (14 mg) állnak, *«OH 221 m/í (11.000), a mozgékonysága több vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben a természetes anyagéval azonos. A főfrakció anyagának fennmaradó része 56 mg [lmax 219 (7530); 278 2,5 liter 25% EtOAc SBB-ben \ 1,5 liter 50% EtOAc SBB-ben ] 3,5 liter 50% EtOAc SBB-öea | 1,0 liter 75% EtOAc SBB-ben f 4,0 liter 75% EtOAc SBB-ben \ 0,5 liter 100% EtOAc ) 5,0 liter 100% EtOAc Az 1. jelű glikol a kevésbé poláros eritro és a kevésbé poláros treo alakok elegye, a 2. jelű glikol a polárosabb treo alak és a 3. jelű glikol a polárosabb eritro alak. A 12. példa szerinti eljárást követjük, de 6-exo-(l',2-oxidoheptanil)-2a-(6"-kafbometoxihexiI)-bieiklo[3.1.0]hexán-3-onból (XXV. képlet, a-konfigurációjú oldallánc) indulunk ki, és így a fentiekben leírt ^-oldalláncú glikoloknak megfelelő XXVI. képletű a-oldalláncú glikolokat kapjuk. (10.150)], és 65% d,l-PGA4 ^i»etaészter és 35% ő,l-PGBi-metflészter elegyéből áll. A 11. példa szerinti eljárással, de a kevésbé 5 poláros XXVI. képletű eritro és treo glikol (ß-konfigurációjű oldallánc, R? —CH3) elegyéből kiindulva d,l-8-izo-PGAi-metilésztert és d,l-8--izo-PGBf-meti!észtert kapunk. 10 12. példa: e-Exo-fl'^'-dihidroxiheptenilí-a^-ÍB^-kartbometoxihexil)-biciklo[3,1.0]hexän-3-on. 15 (XXVI. képlet, a-konfigurádójű oldallánc, R7 = CH3) 4,73 g nyers 6-exo-(r,2'-oxidaheptanil)-2/?-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on 20 (XXV. képlet, /^-konfigurációjú oldallánc, előállítva 5,0 g cisz.transz-olefinből), 95 ml .hangyasav és 13,5 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk. Az elegyet ezután csökkéntett nyomáson bepároljuk 25 és a kapott sötét olajat 250 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 102 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, az elegyet nitrogénárammal megtisztítjuk az oxigéntől és szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Az elegyet 30 térfogatának negyedére betöményítjük, majd négy ízben metilénklariddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároíjuk. A nyers súly 4,70 g. Az olajos anyagot 500 g szilikagélen az alábbiak szerint 33 kromatografáljuk (SSB = Skellysolve B) 1,78 g, ezt eldobjuk 1,24 g 1. jelű glikol R/ 100% EtOAc = 0,40 0,75 g 2. jelű glikol R, 100% EtOAc = 0,23 0,62 g 3. jelű glikol R/ 100% EtOAc ==0,19 13. példa: 55 8-Izo-PGEí, PGEi-böl előállítva. 1,00 g PGEi és 5 g káliumacetát 100 ml 95%os etanoüal készített oldatát nitrogén alatt 6 60 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson térfogatának körülbelül harmadára bepároljuk. A betöményített elegyet 75 ml hideg vízzel hígítjuk és híg sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH-ja 3 lesz. A 65 megsavanyított elegyet kétszer etilaeetáttal ex~ 21
