161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
39 Analízis a. CjtHseOs képlet alapján: Számított: C = 68,44%; H=9,85%; íalált: C = 67,80%; H=9,98%. A kevésbé poláros XXVI. képletű treo glikolbój (/?-konfigurációjú Qldallánc, R7 = ßH 3) készített biszmezilát a fenti szqlvqHzis útján 5,4% kitermeléssel d,l-8-izo-PGEi-metilésztert eredményez. A polárosabb XXVI. képletű treo glikolból (/?-kqnf igurációjú oldallánc, R7 = GH3) a kitermelés 11%, és a kevésbé poláros eritro glikolból 8,0%. A kevésbé poláros eritro-biszmezilátnak 2:1 tetrahidrofurán-víz elegyben egyébként a fentiek szerint végzett szolvolízise 10% d,l-r-8-izo-PGEi-metilésztert eredményez. Minden egyes esetben 1-^2% d,l-PGEi-metilészter is keletkezik. A polárosabb treo biszrmezilát szplvolíziséből az egyik monomezilátot krsitályosan kapjuk, op. (aeeton-nSkellysolve B elegyből) 85—87°. Analízis 4 C22H38Q7S képlet alapján: Számított: C —59,17%; H=8,58%; S = 7,18%; Talált: C = 58,95%; H = 8,71%; S = 7,01%. 10. példa: 8-Izo-prosztaglandin E^ 1,2 g 6-exo-(l'-cisz-heptenü)-2/ iS-(6"-karboxihexil)-bieiklq{3.1.0]hexán-3-onhoz (XXIV. képlet) nitrogén alatt hidegen (0°) hozzáadunk 325 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 0,1 Jí4 90%-os hidrogénperoxidot 25 ml 98%-os hangyasavban oldva. Fél órán át Q°-on történő keverés után a jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést további 1,5 órán át folytatjuk. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk, 25 ml benzplt adunk az anyaghoz es ez t j s eltávolítjuk vákuumban. Á maradékot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriums^ulfáttal szárítjuk' és bepároljuk. Ä maradékhoz 4,5 ml metanolt és 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk. Az anyagot 25°-on két óra hoszszat keverjük, a metanol eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük és pH = 2—3 értékre megsavanyítjuk. A terméket etilaoetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,38 g XXVI. képletű (ß-hoxdigurációjú oldallánc, R7 = H) glikolsaív-epimerek elegye marad vissza. Ezt 140 ml metilénkloridban 23 ml triklóretanollal, 12,6 ml piridinnel •és 2,31 g diciklohexilkarbodiimidder 25°-on két órán át észterezzük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá és 5 percig tartó keverés után 1 n sósavval és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, a kevés diciklohexilkarbaniid eltávolítására szűrjük és 150 g szilikagélen kromatografáljuk. 20—100% etilacetátot tartalmazó Skellysolye B-vel végzett eluálással nagyobb 1S1ÍW4 40 csúcsokat kapunk a XXVI. szerkezeti képletű (/^-konfigurációjú Qldallánc, R7 == —CH2CCI3) glikojpolimereknek megfelelően. A kevésbé poláros vegyület (700 mg) vékonyréteg-kromatog-5 ráfiáyal csak egy foltot eredményez szilikagélen (50%-os etilacetát-ciklohexán eleggyel futtatva), míg a polárosabb 8Q0 mg anyag ugyanilyen vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben két, nagyon kqzeli foltot mutat. Ezen triklór-1P etilészterek R/ értékei hasonlók, de kissé nagyobbak, mint a fenti megfelelő metüésztereké. A fenti XXyi. képletű kevésbé poláros gli-15 kol (/S-kqnf igurációjú oldallánc, R7 = —CH2CCI3) 687 mg-nyi mennyiségéhez hozzáadunk 16,5 ml piridint, majd 0°-on 1,67 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 0°-on 10 percig keverjük és a keverést a hűtőfürdőt eltávolítva még 1% óra 20 hosszat folytatjuk. Az elegyet ezután ismét 0°ra hűtjük, 15 ml vizet adunk hozzá és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot néhányszor híg hideg sósavval és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepárol-25 juk. A nyers biszmezilátot egy éjjelen át 25°on nitrogén alatt 53 ml acetonban és 26 ml vízben keverjük. Ezután vákuumbein betöményítjük, etilacetáttal extraháljuk, a Mvonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot „0 75 g szilikagéletn kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Két erős csúcs után (276 mg és 103 mg), ami át nem rendeződött glikc-lmonamezilát, 34 mg 8-iao-prosztaglandin r Ei-triklóretilésztert eluálunk, melynek két olefines protonja van 5,0 d és 6,0 ő között (Hu 5,28 (5-nál, J = 15 és 9,5 eps, H14 5,7 <5-nál, J = 15 és 7 eps); a triklóretil csoport két protont mutat szingulettként 4,8 <5-nál, és a két 40 karbinolos protont multiplettként észleljük 3,9—. 4.5 á között. Ezt követi azután 12 mg prosztaglandin Ei-triklórmetilészter, melynek NMR-spektruma az előbbivel azonos. 45 A 34 mg 8-izo^prosztaglandin Ei-triklórmetilésztert feloldjuk 1 ml 90%-os ecetsavban és 2 Órán át 10Q rag cinkporral keverjük. Ezután etilaoetáttal hígítjuk, néhányszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 g ^ Silicar—CC4 (Mallinckrodt) savval mosott szilikagélen kromatografáljuk és 50—100%-os etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás mozgékonyságban (A—IX. rendszerben) 8-izo-prosztaglandin Einek megfelelő frakciókat (15 mg) egyesítjük és etilaeetát-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk; op. 101—102?. Ez az anyag optikai forgatást 475 és 230 m/x között nem mutat, NMR- és tömegspektruma a „természetes" izomerével azonos. Analízis a C20H34O:; képlet alapján: 55 60 Számított: C = 67,76%; H = 9,67%; 65 Talált: C = 67,58%; H=9,6 20
