161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
161004 37 33 volízis útján 8,5 mg d,l-PGEi-triklóretilésetert kapunk, amely azonos az előbbi anyaggal. A 43—47. frakciót (12 mg) feloldjuk 1 ml 90%~os ecetsavban és 2 órán keresztül 25°-on kb. 100 mg cinkporral keverjük, amikor a vé- 5 konyréteg-kromatogram maradék észtert már nem mutat. Etilacetátot adunk hozzá, az oldatot egy választótölcsérbe dekantáljuk és néhányszor vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepárol- JQ juk. A maradékot 3 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 50 ml 50%, 75%, illetve 100% etilacetátoít tartalmazó etilacetát-Skelly B elegyet és 5% metanolt tartalmiazó metanol-etilacetát elegyet használunk. A 7—9. frakció (6,5 j5 mg) nagyrészt kristályos, vékonyréteg-kromatogrammon a PGE^-el azonosan vándorol, etilacetát-Skelly B elegyből végzett két átkristályosítás után 113,5—115°-on olvad, súlya ekkor 3.4 mg. A természetes PGEi-el (op. 114—115°) 20 a keverék op. 109—114°. Az optikai forgatókópességi diszperziós görbe optikai aktivitást 475 és 230 m/x között (érz. 0,001°) nem mutat lés a tömegspektrum a természetes PGEi-ével azonos. Biológiai aktivitása nagyobb, mint a természetes PGEt 50%-a. Az előző kísérletből származó monomezilát frakciókat (205 mg) újra mezilezzük és szolvolizáljuk a fentiek szerint, és a d,l-PGEi-triklóretilószter frakciókat (kb. 6 mg) cinkkel és ecetsavval hidrolizáljuk. Ilyen módon további 2 mg d,l-PGE! nyerhető (op. 113—115°), a teljes kitermelés a tiszta d,l-PGEi-iből 5,4 mg, illetve 1,6%, a glikolsavra számítva. 9. példa: d,l-8-IzoproiSztaglandin Ei-nmetilészter. 0,50 g XXVI. képletű, /9-oldalláncú (R7 = = CH3 ) polárosabb eritro glikol (op. 58—59°) oldatát 10 ml piridinben 0°-ra lehűtjük és 1,25 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. Az oldatot 0°-on egy óra hosszat keverjük, majd további egy órán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután az elegyet lehűtjük, jeget adunk hozzá és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat hideg 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk; maradékként 0,71 g barna olajat kapunk. Ugyanilyen módon a XXVI. képletű többi három racemátot (^-konfigurációjú oldallánc, R = CH3) is átalakíthatjuk biszmezilátokká. Ezeknek a termékeknek mozgékonysága szilikagélen 50%-os etilacetát-ciklohexán eleggyel történt előhívással a következő: a polárosabb eritro és treo biszmezilát R/ = 0,47, a kevésbé poláros eritro és treo biszmezilát R/ = 0,57. Mind a négynek hasonló infravörös és NMR-spektruma van, v=1745, 1360, 1180, 970, 915, 740 cm-1 , illetve egy protonos multiplett kb. 4,8 és 4,3 <3-nál (a meziloxicsoportot hordozó szén-25 30 35 atom protonja), háramprotonos szingulettek 3,65 és hatprotomos szingulett 3,1 <3-nál (OCH3 és SCH3 ) továbbá egy eltorzult triplett 0,9 <$-nál, amely megfelel a terminális metilnek, részben a 6-endo~ciklopropil hidrogénjével elfedve. A kevésbé poláros treo glikol biszmezilátja tűk formájában kristályosodik etilacetát-Skellysolve B elegyből, op. 86—87°. Analízis a Q23H40O9S2 képlet alapján: Számított: C = 52,65%; H = 7,68%; S = 12,22%; Talált: C = 52,32%; 11=7,74%,; S = 12,21%. A polárosabb eritro glikolból származó nyers biszmezilátot 25°-on 40 ml acetonban és 20 ml vízben 5 órán át szolvolizáljuk.A szokásos feldolgozás után a nyers terméket 60 g szilikagélen kroniatografáljuk, eluálásra 10—100% etilacetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. A következő anyagokat eluáljuk polaritásuk sorrendjében: A. 94 mg kevésbé poláros XXVI. képletű glikol monomezilát ját (^-konfigurációjú -oldallánc, R7 = CH3); B. 341 mg nem teljesen elválasztott polárosabb XXVI. képletű glikol monomezilátját (/^-konfigurációjú oldallánc, R7 = CH3) és d,l-15-izo-8-izo-PGEi-metilésztert; C. 50 mg (10%-os kitermelés) d,l-8-izo-PGE!-metilésztert; D. 10 mg d,l-PGEi-metilésztert. Ezeket a következő adatok jellemzik: A. v=3400, 1745, 1175 és 920 cm-1 , * EtOH 220 ' ' max m/t (3000), ami PGAi-típusú vegyületből származó csekély szennyeződést jelent. B. Ez a monomezilát d,l-15-izo-8-izo-PGEi-metilészterrel szennyezett (vékonyréteg-kroma-40 tográfia) részben kristályos anyag, amely aceton-Skellysolve B elegyből átkristályosítva tiszta monomezilátot eredményez; op. 93—94°, v — = 3510, 3450, 3030, 3010, 1745, 1340, 1205, 1175, 1170, 1030, 990, 920 és 810 cm-1 . A mágneses 45 magrezonancia spektrumban háromprotonos szingulett van 3,05 ő-nál, ami SCH3 csoport jelenlétét mutatja. Analízis a C22H38O7S képlet alapján: SO Számított: C = 59,17%; H = 8,58%; S = 7,18%; Talált: C = 59,39%; H = 8,77%; S = 7,00%. C. Ennek az anyagnak ugyanaz a mozgékonysága szilikagél-lemezen etilacetáttal előhíva 55 (R/ = 0,40), mint az autentikus 8-izo-PGEj-metilészteré, bázissal kezelve ^EtoH 278 m« ' max (23.400). Éter-Skellysolve B elegyből végzett átkristályosítás után 52—53°-on olvad, v = 3400, 1740, 1240, 1200, 1175, 975 cm-1 . NMR-spekt-60 ruma az autentikus mintáéhoz hasonló széles multiplettet mutat fel 5,0—5,8 (5-nál ami a C13—C14 olefines kötés protonjait jelzi. A tömegspektrumban prominens ionok vannak je-65 len 350, 332 és 277 tömegegységnél. 19
