161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
3 mos alkiléngyök, amely 0—2 fluoratommal lehet helyettesítve, a r~> jel .pedig azt jelenti, hogy a —C„H2 „—COOR csoport kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy /^-konfigurációjú. Ide tartoznak még az Rí helyén hidrogénatoimot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is. A prosztaglandin F-et és analóg származékait, amelyeket a jelen találmány szerinti új eljárásokkai állítjuk elő, a csatolt rajz VIII. általános képlete ábrázolja, ebben Rí, R2, R3, R4 és CnH 2n jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a r~> jel azt jelenti, hogy a hidroxilgyök és a —CnH 2n —COORi csoport a gyűrűhöz a- vagy '^-konfigurációval kapcsolódik, beleértve még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. A VIII. általános képlethez tartoznak azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilgyök és a —CnH2n—COORj kepletű csoport konfigurációja rendre, a,a; a,'/?; ß ta és M A prosztaglandin A-t és analóg származékait, amelyeket a jelen találmány szerinti új eljárásokkal állítunk elő, a csatolt rajz IX. általános képlete ábrázolja. Ebben Rí, R2, R3, R4 és CnH 2n jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a —- jel azt jelenti, hogy a —C„H2n—COORi csoport kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy '^-konfigurációjú, beleértve még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Ugyancsak a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületekhez tartoznak az olyan izomerek, ahol az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja R vagy S és a racém (dl-), valamint a különböző optikailag aktív enantiomer (d- és 1-) formák. A VII. általános képlet akkor ábrázolja a PGEi-et, ha Rí, R3 és R4 hidrogénatomot, R2 ipe.ntilgyököt képvisel, Cn H 2 „ hexametiléncsoportot jelent, a —C„H2n —COORi csoport a-konfigurációval kapcsolódik a ciklopentán-gyűrűhöz és az oldallánoban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. általános képlet akkor ábrázolja a PGFia-t, ha Rí, R3 és R 4 hidrogénatomot, R 2 pentügyököt képvisel, Cn H 2n hexametiléncsoportot jelent, a hidroxilgyök valamint a —Cn H2 „—COORi csoport egyaránt a-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. általános képlet akkor ábrázolja a PGFi/?-t, ha Rí, R3 és R4 hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt képvisel, Cn H 2n hexametilén-csoportot jelent, a hidroxilgyök /3-konfigurációval és a —C„H2n —COORi csoport a-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz, továbbá az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A IX. általános képlet akkor ábrázolja a PGAi-et, ha Rí, R3 és R4 hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt képvisel, C„H2 „ hexametiléncsoportot jelent, a —Cn H 2n —COORi csoport a gyűrű-4 höz a-konfigurációval kapcsolódik és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Valamennyi VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületben a —CH=CR4CR 2 R 3 OH oldal-S lánc '^-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és a C=C kötés transz, ahogy az a képletekben is látható. A VII., VIII. és IX. általános képletekben az 1—4 szénatomos alkilgyökök metil-, etil-, pro-10 pil- vagy butilgyökök és ezek lehetséges izomer jei. Az 1—8 szenatomos alkilgyökök pl. az előbb megadottak, továbbá pentil-, hexil-, heptil- és oktil-gyökök és ezek izomerjei lehetnek. A 3—10 szénatomos cikloalkilgyökökre — az 15 alkilgyökökkel helyettesi tetteket is beleértve — példaképpen az alábbiakat említjük: ciklopropil-, 2-.metilciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2,3-dietilciklopropil-, 2-butilciklopropil-, ciklobutil-, 2-metikiklobutil-, 3-propilciklobutil-, 2,3,-20 4-trietilciklobutil-, ciklopentil-, 2,2-dimetilciklopentil-, 3-pentilciklopentil-, 3-tere.-butilciklc~ pentil-, ciklohexil-, 4-<terc.bútilciklohexil-, 3-izopropilciklohexil-, 2,2-dimetiIciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-25 -gyök. A 7—12 szénatomos aralkilgyökök példaképpen a következők lehetnek: benzil-, fenetil-, 1-femetil-, 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(l-naftiletil)- és l-(2--naftiimetil)-gyök. Az 1—3. klóratommal vagy 30 1—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fe~ nilgyökre példa a p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenilé, 2,4-diklórfenil-, 2,4,6-triklórfenil-, p-tolil-, m-tolil-, o-tolil-, p-etilfenil-, p-terc-butilfanil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klór-2-metilfe-35 nil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1—8 szénatomos alkiléncsopoirtokra példaként a következők szolgálnak: metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexa^ metilén-, heptametilén-, oktametilén-gyök és 40 ezek elágazott szénláncú izomerjei. Az 1—3 fluoratommal helyettesített 1—8 szénatomos alkilgyökökre példaképpen soroljuk fel a 2-fluoretil-, 2-fluorbutil-, 3-fluorbutil-, 4-fluorbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-imetilpentil-, 45 3-fluorizoheptil-, 8-fluoroktil-, 3,4-difluorbutil-, 4,4-difluorpentil-, 5,5-difluorpentil- és 5,5,5-trifluorpentil-gyököt. Az 1—8 szénatomos és 1 vagy 2 fluoratommal helyettesített alkiléngyökök pl. a követke-5(j zők lehetnek: —CH 2 CHF—, — CH2 CF 2 —, —CH2 CH 2 CHFCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH.CF—, —CH2CH—€H2 CHF—, —CH 2 CH 2 CH2iCHFCHF—, CH;> i —CH2 CH 2 —CH 2 CH 2 CH 2 CHF—, -€H 2 CH 2 CH 2 CH2 CH 2 CF 2 —, CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 CH 2 CH 2 CH 2 — és —CH2CH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 —. A PGEj, a PGFia, a PGFiß és a PGAi, valamint ezek észterei és farmakológiailag elfogadható sói különféle biológiai reakciók kiváltásában igen hatásosak, ennélfogva ezeket a vegyületeket farmakológiai célokra használják. Lásd például Bergstrom és szerzőtársai közleményét: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az eb-65 ben idézett irodalmi utalásokat. Néhány ilyen 2
