161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
161003 19 20 30 XXVII. általános képletű bisz-észtereknek mind az eritro mind a treo izomerjei ugyanazt az a-konfigurációjú VIP. általános képletű terméket eredményezik, lényegében véve azonos kitermeléssel, és ugyanez igaz a /?-vegyület ese- 5 tében is. Ennélfogva — ismét csak az A reakcióábrára visszatérve — a XXIV. általános képlstű kiindulási anyagokat nem kell cisz- és transz-izomerekre elválasztani és nem szükséges elkülöníteni a különböző eritro és treo izo- JQ mereket sem, amelyek a XXIV. általános képletű vegyületeknek XXVI. általános képletű glikolokká történő hidroxilezésekor keletkeznek. Más szarvakkal kifejezve: a XXVII. általános képletű vegyületek eritro és treo izomerjóből 15 álló valamennyi elegyet egyformán fel lehet használni, és ezek éppúgy felhasználhatók a VIF. általános képletű végtermék előállításához, mint bármelyik izomer egymagában. 20 Újból az A reakcióábrára visszatérve: a XXVII. általános képletű bisz-szulfoinsavésztereket úgy alakítjuk át a IX'. általános képletű végtermékké, hogy a XXVII. általános képletű vegyületeket 40 °C és 100 °C közötti hő- 25 mérsékleten melegítjük egy elegyben, amely vízből, vizes oldatban 8—12 pH-jú bázisból is lényegében véve homogén bázikus reakcióelegy kialakításához elegendő mennyiségben valamilyen vízben oldható inert szerves hígítószerből áll. A reakcióidő rendes körülmények között 1—10 óra. Bázisként előnyösek a szénsav vízben oldható sói, különösen az alkálifémhidrokarbonátok, például a nátriumhidrogénkarbonát. Alkalmas hígítószer az aceton. A terméket úgy . különítjük, illetve választjuk el, ahogy azt a fentiekben a XXVII. általános képletű bisz-észtereknek VIF. általános képletű végtermékké való átalakításánál már leírtuk. Ugyanazok a mono-szulfonsavészter melléktermékek ebben a reakcióban, vagyis a IX'. általános képletű végtermékek előállítása során is megfigyelhetők. Ha IX'. általános képletű vegyületeket készítünk, csakúgy, mint a VII'. általános képletű vegyületek előállításánál, előnyösek a XXVII. általános képletű bisz-mezílészterek. A IX'. általános képletű vegyületek előállításánál —• ugyanúgy, mint a VIF. általános képletű vegyületek esetén — az cc-konfiguráeiójú XXVII. általános képletű vegyületből «-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyület, a /?-konfigurációjú XXVII. általános képletű vegyületből /?-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyület keletkezik, és a XXVII. általános képletű vegyületnek mind az eritro mind a treo izomerje egyaránt felhasználható a IX'. álta- 55 lános képletű végtermék előállítására, továbbá minden egyes esetben az a-, illetve a /?-konfigurációjú IX'. általános képletű vegyületet R és S izomerjeik elegyének formájában kapjuk •meg. Ezeket az R és S izomereket szilikagélen 60 végzett kromatográfiával választjuk szét. 40 és XXVII. általános képletű reaktánsok valamennyien exo konfigurációval rendelkeznek. Egészen váratlanul azt figyeltük meg, hogy a VII'. általános képletű végterméket lényegesen magasabb kitermeléssel kapjuk meg, ha a bisz-szulfonsavészterek inkább endo konfigurációjúak, mint exo konfigurációjúak, a —C(OS02R 6 )R4— | Ci(OS0 2 R 6 )R2R3 gyök tekintetében. Ezeket az endo konfigurációval rendelkező reaktánsokat ugyanazokkal az eljárásokkal állítjuk elő, mint amilyenek az előbbiekben, továbbá az említett 702.477 számú belga szabadalomban a megfelelő exo vegyületekre nézve le vannak írva; kivéve, hogy a 3-helyzetben védett hidroxilcsoporttal, pl. tetrahidropiraniloxi-csoporttal, és a 6-helyzetben észterezett karboxilgyökkel helyettesített endo- és exo-bieikloi[3.1.0]hexánből álló elegyet használunk, míg az előbbiekben említett és az eljárás korai szakaszában intermedierként alkalmazott elegyet a további felhasználás előtt izomerizálták, hogy az exo alakot tegyék lényegében véve teljessé. Ezen exo-endo elegy helyett a •megfelelő tiszta endo-izomert használjuk intermedierként. Ezt az endo konfigurációt azután végig megtartjuk a következő átalakítások során, amelyek a mondott belga szabadalom értelmében a XXIV. általános képletű olefinekhez és a XXV. általános képletű epoxidokhoz (A reakcióábra), továbbá a fentiekben leírt módon a XXVI. általános képletű glikolokhoz illetve a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterekhez vezetnek. A szükséges XXIX. képletű tiszta endo-intermediert úgy állítjuk elő, hogy emdo-biciklo[3.1.0]hex-2-én-6-karbonsavmetilésztert diboránnal reagáltatunk tetrahidrofurán-dietiléter elegyben (ez a reakció általánossságban ismert), és így endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav-metilészterrt kapunk. Ezt dihidropiránnal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű foszforoxiklorid jeleinlétében, amikoris a kívánt XXIX. képletű vegyülethez jutunk. Ezt végül a bisz-észterek XXVII. általános képlete alá tartozó valamennyi vegyület és izomer endo izomerjenek a fentiekben leírt módon történő előállításához használjuk. Még mindig az A reakciósort tekintve meg kell jegyezni azt, hogy a XXIV., XXV., XXVI. 65 A XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterek endo izomerjeinek VII.' általános képletű vegyületekké történő átalakítására szolgáló eljárás és enrnek eredménye, vagyis a XXVI. általános képletű rektánsok és a VII.' általános képletű termékek izomerizmusa azonos azzal, amit az előbbiek" során a XXVI. általános képletű exo-vegyületeknek VII.' általános képletű vegyületekké való átalakítására nézve már leírtunk kivéve azt, hogy a VII.' általános képletű termékre egészen váratlan módon lényegesen nagyobb kitermelést kapunk az endo XXVII. általános képletű vegyületből, mint az exo XXVII. általános képletű vegyületből. 16
