161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
17 161003 18 702.477 számú belga szabadalomban le van írva, és azt úgy valósítják meg, hogy a XXIV. általános képletű olefineket hádrogénperoxiddal, vagy valamilyen perkairbonsawal, így például m-klórbenzoésawal vagy perlaurinsavval reagáltatják. Ez a lépés ilyen értelemben nem része az A reakcióábrán bemutatott találmánynak. A XXIV. általános képletű olefinek átalakítását a XXVI. általános képletű glikolokká úgy végezzük, hogy az említett olefineket valamilyen hidroxilező reagenssel reagáltatjuk. Az erre a célra szolgáló hidroxilező reagensek és eljárások ismertek a szakmában, lásd például Gunstone, Advances fci Organic Chemistry, Vol. 1, pp. 103^147 (1960), Interscience Publishers, New Yoirk. A XXIV. általános képletű olefin a-cisz-íormájáiból valamilyen cisz^hidroxilezőszerrel, például ozmiumtetroxiddal a XXVI. általános képletű glikolnak két a-eritro izomerjét kapjuk, és a XXIV. általános képletű olefin a-transz formájából ugyanezzel a cisz-hidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikol két G-treo izomerjéhez jutunk. Hasonlóképpen a /?-cisz formájú XXIV. általános képletű olefin ugyanezen cisz-^hidroxilezőszerrel a XXVI. általános képletű glikolból két' /?-eritro izomert eredményez és a XXIV. általános képletű olefin /?-transz alakjából a XXVI. általános képletű glikolnak két /9-treo izomerjét kapjuk. A glikolok ezen a-eritro, a-treo, /5-eritro és /?-treo izomerpárjait szilikagélen végzett kromatográfiával elválaszthatjuk egyedi izoimerjeikre; úgymint egy polárosabb izomerre és egy kevésbé poláros izomerre. A XXV. általános képletű epoxid átalakítását a XXVI. általános képletű glikollá (lásd A reakeióábra) az említett epoxidnak oly savval történő reagáltatásával végezzük, melynek pK-ja 4-nél kisebb. Ilyen savak például a hangyasav, klóreeetsaív, triklórecetsav, fluorecetsav, trifluorecetsav, oxálsav, maleinsav és hasonlók. Különösen előnyös a hangyasav. Többnyire elegendő, ha csupán az epoxid-sav reakcióelegyet ,10—100 percig kb. 25 °C-on tartjuk. A kapott glikolésztert azután a XXVI. általános képletnek megfelelő glikollá hidrolizáljuk, előnyösen valamilyen gyenge bázissal, például náteiumhidrogénkarbonáttal. Isimét az A reafcciósorra utalva: a XXVI. általános képletű glikolokat azután a XXVII. általános képletű megfelelő bisz-alkánszulfonsavészterekké alakítjuk át oly módon, hogy a XXVI. általános képletű vegyületeket valamilyen alkilszulfonilkloriddal vagy -bromiddal, vagy alkánszulfonsavanihidriddel reagáltatjuk, az alkil-rész ezek közül bármelyikben 1—5 szénatomot tartalmaz. Ehhez a reakcióihoz előnyösek az alkilszulfonilkloridok. A reakciót a melléktermékként keletkező sav közömbösítése céljából valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Különösen alkalmas bázisok a tercier aminők, például a dimetilanilin vagy a piridin. Rendes körüknények között elegendő, ha a két reaktánst és a bázist egyszerűen összekeverjük, és az elegyet néhány órán át 0—25 °C 5 közötti hőmérsékleten tartjuk. A XXVII általános képletű bisz-szulfonsavésztereket azután ismert módszerekkel elkülönítjük. Ismét az A reakcióábra szerint a XXVII. alio talános képletű bisz-szulfonsavésztereket úgy alakítjuk át valamely VII'. általános képletű végtermékké, hogy az előbbieket (XXVII.) vízzel reagáltatjuk. A reakció megvalósítása során a XXVII. általános képletű vegyületeket kb. 0— 15 60 °C közötti hőmérsékleten vízzel keverjük. PGEi és 8-izo-PGEi előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesen 25 °C, és a reakció mintegy 5—10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha a reakcióelegy homogén. Ezt úgy 20 valósítjuk meg, hogy elegendő mennyiségben olyan, vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem vesz részt a reakcióban. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és — amennyiben ilyent 25 használtunk — a hígítószernek elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VII'. általános képletű vegyület izomerjeinek elegyét tartalmazza, ezek az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja tekintetében különböznek, lévén 30 az egyikben R, a másikban S. Ezeket a melléktermékektől és egymástól is szilikagélen végzett kromatogirafiálással választjuk el. Szokásos melléktermék a mono-szulfonsavészter, amely' a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavész-35 térrel azonos, kivéve, hogy a ciklopropángyűrűvel szomszédos szénatomihoz kapcsolódó —OS02R 6 gyök helyett hidroxilgyök (—OH) áll. Ezt a monoszulíonsavésztert XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészterré észterezhetjük 40 ugyanolyan módszerrel, mint amilyent a XXVI. általános képletű glikoloknak XXVII. általános képletű bisz-észterekké történő átalakítására a fentiekben már leírtunk, és ezt a folyamatba visszajuttatva a VII'. általános képletű vég-45 termékből további mennyiséget kaphatunk. A XXVII. általános képletű bisz-észtemek VII'. általános képletű végtermékké Való átalakításához előnyös a bisz-mezilészterek, azaz 50 oly XXVII. általános képletű Vegyületek használata, amelyekben R6 metilgyököt képvisel. A —€„H2 „—COOR 7 képletű gyök konfigurációja a XXVII. általános képletű bisz-észterekben nem változik meg a XXVII. általános kép-55 létű vegyületeknek VII'. általános képletű vegyületekké történő átalakítása folyamán. Ezért abban az esetben, amikor a XXVII. általános képletben R2 pentilgyököt, R 3 és R 4 hidrogénatomot és —C„H2 „— hexametiléngyököt jelent, PGEi-észtereket kapunk, ha a — (CH2 ) 6 —COOR 7 gyök már kezdetben is ct-konfiguirációval csatlakozott és 8-izo-PGEi-észtereket kapunk. amennyiben a —(CH2 ) 6 —COOR 7 gyök kezdet-6S ben /^-konfigurációval kapcsolódott. Vagyis a 9
