161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
3? 1B10Ö3 38 -volízis útján 8(5-mg d,l-PGEi-triklóretilésiztert kapunk, amely azonos az előbbi anyaggal. A 43-47. frakciót (12 mg)' feloldjuk 1 ml 90%-os ecetsavban és 2 órán keresztül 25°-on kb. 100 mg cinkporral keverjük, arriikor a vékonyréteg-kromatogram maradék észtert már nem mutat. Etilacetátot adunk hozzá, az oldatot egy választótölGséribe dekantáljuk és néhányszor vízzel, majd telített nátriutoklorid-oldattal mossuk, nátriutósztulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3 g Szilikagélen kroiniatografáljuk, eluálásra 50 ml 50%, 75%, illetve 100% etilacetátot tartalmazó etilaeetát-Skelly B elegyet és 5% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát elegyet használunk. A 7—9. frakció (6,5 mg) nagyrészt kristályos, vékonyréteg-kroimatogrammon a PGEi-el azonosan vándorol, etilacetát-Skelly B elegyből végzett két átkristályosítás után 113,5—ll5°-ön olvad, súlya ekkor 3.4 ttig. A természetes PGEi-el (op. 114—115°) a keverék op. 109—114°. Az optikai forgatóképességi diszperziós görbe optikai aktivitást 475 és 230 m/* között (éri 0,001°) néril mutat iés a tömegspektrum a természetes PGEi-ével azonos. Biológiai aktivitása nagyobb, mint a természetes PGEj 50%-a. Az előző kísérletből származó monomezilát frakciókat (205 mg) újra mezilezzük és szolvolizáljuk a fentiek szerint, és a dJ-PGEj-triklóretilészter frakciókat (kb. 6 frig) cinkkel és ecetsavval hidrolizáljük. Ilyén modort további 2 mg d0-PGEi nyerhető (op. 113—115°), á teljes kitermelés a tiszta d,l-PGEi-nből 5,4 mg, illetve 1,6% a glikolsavra saámitva. 9. példa: dI-8-Izoprosztaglandin Éi-rnetilészter. 0,50 g XXVI. képletü, ^-oldalláncú (R7 = = CH3 ) polárosabb eritro glikol (op, 5S-—59°) oldatát 10 ml piridinben 0°-ra lehűtjük és 1,25 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. Az oldatot 0°-on egy óra hosszat keverjük, majd további egy órán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután az elegyet lehűtjük, jeget adunk hozzá és a terméket ímetilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat hideg 5%-os sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk; maradékként 0,71 g barna Olajat kipunk. Ugyanilyen módon a XXVI. képletű többi három racemátot (^-konfigurációjú oldalláne, R = CH3) is átalakíthatjuk Wszrnezilátökká. Ezeknek a termékeknek mozgékonysága szilikagélen 5Ö%-os etilacetát-ciklöihexátt. eleggyel történt előhívással a következő: a polárosabb eritro és tfeo biszmezilát R/ — 0,47, a kevésbé poláros eritro és treo biszmezilát R/ = 0.57. Mind a négynek hasonló infravörös és NMR-spektruma van, v=1745, 1360, 1180, 970, 915, 740 cm-1 , illetve egy protortös íhultiplett kb. 4,8 és 4,3 <5-nál (a rnezilöxicsopörtött hordozó szénatom protonja), háröirriprotohos sZingulettek 3,65 és hatprotonos szingulett 3,1 á-nál (OCH3 és SCH3 ) továbbá egy eltorzult triplett 0,9 á-nál, amely megfelel a terminális metiinék, részben g a 6-endo-cikloproipil hidrogénjével elfedve. A keiVésbé poláros treo .glikol biszmezüátja tűk formájában, kristályosodik etilaCetát-Skellysolve B elegyből, op. 86—87°. Analízis a C23 H4o0 9 S 2 képlet alapján: Számított: C = 52,05%; H = 7,88%; S = 12,22%; Talált: C = 52,32%; H—7,74%; 3=12,21%. •A polárosabb eritro glikolból származó nyers bisffllieziíátot 25°-on 40 frü äöetohtoan és 20 mi vízben 5 órán át szölvolizáljuk.Á szokásos feldolgozás után a nyers terméket 60 g szilika-9 gélen kroimatografáljuk, eluálásra 10—100% etilaoetátot tartalmazó ciklohexánt használunk. A következő anyagokat eluáljuk polaritásuk sorrendjében: A. 94 mg kevésbé poláros XXVI. képletű glikol monomezilát ját (^-konfiguráció-. j jú oldálláne, R7 = CH 3 ); B. 34l mg nem teljesen elválasztott polárosabb XXVI. képletű glikol monomezilát ját (^-konfigurációjú oldallánc, R7 = CH3) és d,l-15-izo-8-izo-PGEi-metilésztert; C. 50 mg (10%-os kitermelés) d,l-8-izo-PGEj-metilésztert; D. 10 mg d,l-PGEi-metilésztert. Ezeket a következő adatok jellemzik: A. v = 3400, 1745, 1175 és 920 dm-1 , AEtoH 220 ^g m^t (3000), ami PGAi-típtisú vegyületből származó Csekély szennyeződést jelent. B. Ez a moinomezilát d,l-15-izo-8-izo-PGEi-metilészterrel szennyezett (vékonyréteg-kroma-4Q tográfia) részben kristályos anyag, amely aoeton-Skellysolve B elé;gyből átkristályosítva tiszta mönömezilátot eredményez; op. 93—94°, v — = 3510, 3450, 3030, 3010, 1745, 1340, 1205, 1175, 1170, 1030, 990, 920 és 810 cm-1 . A mágneses ^g magrezonancia spektrumban háromprotonos szingulett van 3,05 <5-nál, ami SCH3 csoport jelenlétét mutatja, Analízis a CaaHsgQyS képlet alapján: 50 Számított: C = 59,17%; H = 8,58%; S = 7,18%; Talált: C = 59,39%; H = 8,77%; S = 7,00%. C. Ennek az anyagnak ugyanaz a mozgékonysága szilikagéWemezen etilacetáttal előhíva 55 (R/ = 0,40), mint az autentikus 8-izo-PGEi-metilészteré, báziásal kezelve Ag°H 278 mix (23.400). Éter-Skellysölve Ö elegyből Végzett átkristályasítás után 52—53ö -ön olvad, v=340Ö, 1740, 1240, 1200, 1175, 975 cm"1 . NMR-spekt-60 rüma az autentikus mintáéhoz hasonló széles mültiplettet mutat fel 5,0—5,8 á-nál ami a Ci3 —Ci4 defines kötés protonjait jelzi. A tömegspektfumban prominens ionok vannak je-65 len 35Ö, 332 é§ 277 tömegegységnél. 19
