161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
39 161003 40 Analízis a C21H36O5 képlet alapján: Számított: C = 68,44%; H = 9,85%; Talált: C = 67,80%; H= 9,98%. A kevésbé poláros XXVI. képletű treo glikolfaól (/?-konf igurációjú oldallánc, R7 = CH 3 ) készített biszmezilát a fenti szolvolízis útján 5,4% kitermeléssel d,l-8-izo-PGEi-metilésztert eredményez. A polárosabb XXVI. képletű treo glikolból (/?-konf igurációjú oldallánc, R7 = CH 3 ) a kitermelés 11%, és a kevésbé poláros eritro' glikolból 8,0%- A kevésbé poláros eritro-biszmezilátnak 2 :1 tetraíhidrof urán-víz elegyben egyébként a fentiek szerint végzett szolvolízise 10% d,l-l-8-izo-PGEi-metilésztert eredményez. Minden egyes esetben 1—2% d,l-PGEi-metilészter is keletkezik. A polárosaibb treo biszmezilát szolvolíziséből az egyik monomezilátot krsitályosan kapjuk, op. (aceton-Skellysolve B elegyből) 85—87°. Analízis a C22H38O7S képlet alapján: :. Számított: C = 59,17%; H = 8,58%; S = 7,18%; Talált: C = 58,95%; H = 8,71%; S = 7,01%. 10. példa: 8-Izo-prosztaglaindin Ej.. 1,2 g 6-exo-(l'-cisz-Jheptenil)-2^-(6"-karboxihexil)-biciklo{3.1.0]hexán-3-onhoz (XXIV. képlet) nitrogén alatt hidegen (0°) hozzáadunk 325 mg nátriumihidrogénkiarbonátot és 0,1 ml 90%-ois hidrogénperoxidot 25 ml 98%-os hangyasavban oldva. Fél órán át 0°-oin történő keverés után a jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést további 1,5 órán át folytatjuk. A hangyádsavat vákuumban eltávolítjuk, 25 ml benzolt adunk az anyaghoz és ezt is eltávolítjuk vákuumban. A maradékot, etilacetáttal extraháljúk, a kivonatot vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 4,5 ml metanolt és 15 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk. Az anyagot 25°-on két óra hoszszat keverjük, a metanol eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük és pH = 2—3 értékre megsavanyítjuk. A terméket etilaoetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,38 g XXVI. képletű (/?-konfigurációjú oldallánc, R7 = H) glikolsaiv-epimerek elegye marad vissza. Ezt 140 ml metilénkloridban 23 ml triklőretanollal, 12,6 ml piridinnel és 2,31 g diciklohexilkiarbodiimiddel 25°-on két órán át észterezzük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá és 5 percig tartó keverés után 1 n sósavval és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, a kevés diciklohexilkarbamid eltávolítására szűrjük és 150 g szilikagélen kromatografáljuk. 20—100% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végzett eluálással nagyobb csúcsokat kapunk a XXVI. szerkezeti képletű (^-konfigurációjú oldallánc, R7 — —CH2CCI3) glikolpolimereknek megfelelően. A kevésbé poláros vegyület (700 mg) vékonyréteg-kromatog-5 rafiával csak egy foltot eredményez szilikagélen (50%-os etilacetát-cikkxhexán eleggyel futtatva), míg a polárosabb 800 mg anyag ugyanilyen vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben két, nagyon közeli foltot mutat. Ezen triklór-10 etilészterek R/ értékei hasonlók, de kissé nagyobbak, mint a fenti megfelelő metálésztereké. A fenti XXVI. képletű kevésbé poláros gli-15 kol (/?-konfigurációjú oldallánc, R7 = —CH2CCI3) 667 mg-nyi mennyiségéhez hozzáadunk 16,5 ml piridint, majd 0°-on 1,67 ml metánszulfonilkloridot. Az elegyet 0°-on" 10 percig keverjük és a keverést a hűtőfürdőt eltávolítva még 1% óra 20 hosszat folytatjuk. Az elegyet ezután ismét 0°ra hűtjük, 15 ml vizet adunk hozzá és etilaoetáttal extráinál juk. A kivonatot néhányszor híg hideg sósavval és vizes nátriumihidrögénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepárol-25 juk. A nyers biszmezilátot egy éjjelen át 25°on nitrogén alatt 53 ml aoetoiiban és 26 ml vízben keverjük. Ezután vákuumban betöményítjük, etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 75 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségben etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végezzük. Két erős csúcs után (276 mg és 103 mg), ami át nem rendeződött glikolmonomezilát, 34 mg 8-izo-prosztaglandin 35 Ei-triklóretilésztert eluálunk, melynek két olefines protonja van 5,0 d és 6,0 ő között (H13 5,28 á-nál, J=15 és 9,5 ops, Hi4 5,7 <5-nál, J=15 és 7 cps); a triklóretil csoport két protont mutat szingulettként 4,8 <5-nál, és a két 40 karbinolos protont multiplettként észleljük 3,9— 4,5 ő között. Ezt követi azután 12 mg prosztaglandin Ei-triklórmetilészter, melynek NMR-spektruma az előbbivel azonos. A 34 mg 8-izo-iprosztáglandin Ei-triklórmetilésztert feloldjuk 1 ml 90%-os ecetsavban és 2 órán át 100 .mg cinkporral keverjük. Ezután etilacetáttal hígítjuk, néhányszor vízzel mos-50 suk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 g Silicar—CC4 (Mallinckrodt) savval mosott szi. likagélen kromatografáljuk és 50—100%-os etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás mozgékonyságban (A—IX. rendszerben) 8-izo-prosztaglandin Éjnek megfelelő frakciókat (15 mg) egyesítjük és etilacetát-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk; op. 101—102°. Ez az anyag optikai forgatást 475 és 230 imt között nem mutat, NMR- és tömegspektruma a „természetes" izomerével azonos. Analízis a C20H34O5 képlet alapján: Számított: C = 67,76%; H = 9,67%; 65 Talált: C = 67,56%; H=9,60%. 20
