161002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor- és omega -homo-prosztaglandin F-típusú vegyületek előállítására
13 161002 14 és bepároljuk. így az omeg.a-inor-PGF2 a- és y?-epimerjéne'k elegyét kapjuk. Az epimer savakból álló elegyet fordított fázisú megoszlásos kromatográfiának vetjük alá szilánizált diaitomaföldön (Gas Chrom CLZ 100/ /120 mesh, az Applied Science Labs., State College, Pa. terméke), mozgó fázisként metanol-víz (516 ml—684 ml), álló fázisként izooktanol-kloroform (60 ml—60 ml) elegyet használva. Az oszlop töltetet (500 g) 45 ml álló fázissal összekeverjük, majd a mozgó fázissal képezett iszap formájában betöltjük az oszlopba. Az epimer omega-nor-PGF2 savak elegyét 15 ml álló fázisban, oldjuk és további 12 g oszloptöltettel keverjük. A kapott zagyot feltöltjük az oszlopra. Ezután az oszlopot a mozgó fázissal eluáljuk, az eluátumból 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az eluálás során az omeg,a-nor-PGF2j5 epimert a 13—24. frakcióban, az omega-nor-PGFact epimert a 28—37. frakcióban kapjuk. É két frakciócsoportot külön-külön egyesítjük és bepároljuk. Az 1. példa szerinti eljárást követjük, de az omega-nor-PGE2 helyett omega-noir-PGEi, omega-nor-dihidro-PGEi, omega-nor-PGEs, omega-ihomo-PGEi, omega-homo-PGE2 , omega-homo-dihidro-PGEi, ill. omega-homo-PGE3 vegyületeket, vagy ezek közül bármelyiknek, illetve az omega-nor-PGE2-nek a metilészterét, bármelyiknek, illetve az omega-nor-PGE2-nek diacetátját és akármelyiknek, illetve az omega-nor-PGE2-nek a metilészter-diacetátját használjuk, és így rendre az omega-nor-PGFiet, omega-nor-dihidro-PGFia, omega-nor-PGF3a, omega-homo-PGFiot, omega-homo-PGF2a, omega-homo-dihidro-PGFja, ill. omega-homo-PGFsa vegyületeket, a PGF-analógok metilésztereit és az omega-nor-PGFaa-metilésztert, PGF-analógok diacetátjait és az omega-nor-PGF^-diaoetátot, valamint e PGF analógok metilésztereinek diacetátjait és az omega-nor-PGF2!Gí:-metilészter diacetátját kapjuk. 2. példa: Omega-nor-PGF2-cf-metilészter (az I általános képletben Rt-metil-gyök, R2 és R3 — H, m = = 0, X = transz —CH=CH—, Y=cisz —CH==!CH—•, Z = —CH2 —CH 2 —). 10 ml omega-nor-PGF2 a-t feloldunk 1 :1 metanol-dietiléter elegyben. Hozzáadjuk 1 g diazometán dietiléteres oldatát, majd az elegyet kb. 25 °C-on 5 percig állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk a reakcióelegyet és így az omega-nor-PGFaGC metilészterét kapjuk. A 2. példa szerinti eljárást követjük, de a diazometán helyett diazoetánt, diazobutánt és l-diazo-2-etilhexánt használunk; így megfelelően etil-, butil- és 2-etühexil-észtert kapunk. Ugyancsak a 2. példa szerinti eljárást követjük és az omega-nor-PGFja-t, omega-nor-di-hidro-PGFia-t, omega-nor-PGF3 a-t, omega-homo-PGFict-t, amega-hoimo-PGF2 «-it, oméga-homo-dihidro-PGF! a-t, oimega-fhomo-PGF3 a-t, ezeknek diacetátját vagy triacetátját, valamint 5 az omega-noir-PGF2 a diacetátját vagy triacetátját, továbbá az omega-nor-PGE^t, az omega-nor-PGEi-et, omega-nor-dihidro-PGEi-et, omega-nor-PGE3 -at, omega-íhomo-PGEi-et, omegahomo-PGE2 -t, omega^homo-dihidro-PGEi-et, 10 omega-homio-PGE3 -at és ezak közül bármelyiknek a diacetátját átalakítjuk a megfelelő metil-, etil-, butil-, vagy 2-etilhexil-észterré. 3. példa: 15 Omega-nor-PGF2 'a-triacetát (az I általános képletben Rí = H, R2 és R3 = acetil-, m = = 0, X = transz —JCH=CH—, Y = cisz -^CH=CH—, Z = -^CH2 —CH 2 —). 20 10 mg omega-nor-PGF2 ant 3 ml eeetsavanhidriddel és 3 ml piridinnel keverünk, és az elegyet 25 °C-on 18 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet jéggel hűtjük, vízzel hí-25 gítjuik és híg sósavval pH = 1 értékre megsavanyítjuk. Ezt az elegyet azután három ízben dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat egyesítjük, majd egymás után híg sósavval, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-ol-30 dattal és vízzel mossuk. Ezután a dietilétert elpárologtatjuk és így omega-nor-PGFaa-triacetátot kapunk. A 3. példa szerinti eljárást követjük, de az ecetsavanhidridet 'propionsavanhidriddel, izo-35 vajsavanhidriddel és hexánkarbonsavanhidriddel helyettesítjük. Így az omega-nor-PGF2 a megfelelő trikarboxiacil-származékait kapjuk. Ugyancsak a 3. példa szerinti eljárást kö-40 vetjük és az omega-nor-PGFiű-t, omega-nor-dihidro-PGF1 .a-t, omega-nor-PGF 3 a-t, omega-fhorno-PGFia-t, omega-homo-PGFaa-t, omega-homo-dihidro-PGFia-t, omega-homo-PGF3iOí-t, ezek közül bármelyiknek a metilészterét és az 45 omegia-nor-PGF<7 2 metilészterét átalakítjuk a megfelelő triacetáttá, tripropionáttá, triizobutiráttá vagy trihexanoátitá. Továbbra is a 3. Példa szerinti eljárást kö-50 vetjük és az omegaHnor-dihidno-PGEi-et, omega-nor-PGEi-et, omega-nor-PGE2 -t, omega-nor-PGE3-at, omegaJiomo-dihidrö-PGEi^et, omega-homo-PGEi-et, 0'me@a-homo^PGE2 -t, omaga-homo-PGEs-t valamint ezek közül bármelyiknek a metilészterét átalakítjuk a megfelelő diaoetáttá, dipropionáttá, diizobutiráttá és dihexanoáttá. Még mindig a 3. példa szerinti eljárással az omegannor-PGFia-, omega-nor-dihidro-PGFi«-, omega-MM*-PGF2'7-, ome@a-nor-PGF3a-, omega-homo-dihidro-PGFtia-, omega-homo-PGFiicf-, omega-homo-PGFaa- és omiega-homo-PGF-ja-diacetátoit átalakítjuk .a megfelelő triacetáttá, propkmát-diaoetáttá, butirát-diaeetáttá és hexanoát-65 -diacetáttá. 7
