161002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor- és omega -homo-prosztaglandin F-típusú vegyületek előállítására
15 161002 16 4. példa: Omega»nor-PGF2 a-nátriumsó (az I általános képletben Rí = Na+, R 2 és R 3 = H, m = = O, X. = transz —CH=CH—. Y = cisz —CH=CH—, Z = —CH2 -^CH 2 —). " 10 mg omeiga-nor-PGF2 a-t feloldunk 10 ml víz-etanol (1:1) elegyben. Az oldatot fcb. 10 °C-ra lehűtjük és ekvivalens mennyiségű 0,1 n vizes hátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. Szárazra történő bepárlással omega-nar-PGF2 «-nátriumsót kapunk. Az 5. példa szerinti eljárást követve omega-nor-PGF2 a-t és omega-nor-PGF.-ja-t átalakítunk omega-nor-dihidro-PGF1 >GC-vá 2 illetőleg 3 ekvivalens hidrogénnel. Ugyancsak az 5. példa szerinti eljárást követjük és omega-Hhomo-PGFiflr-t, amega^homo-PGF2 a-t valamint omega-homo-PGF 3 ci-t átalakítunk omega-homo-diniidro-PGFjA-vá, megfelelően 1, 2, vagy 3 ekvivalens hidrogént alkalmazva. Továbbra is az 5. példa szerinti eljárással a megfelelő mennyiségű hidrogént használva az omega-nor-PGEi-et, az omega-:nor-PGE2-t és az omega-nor-PGE3-at átalakítjuk omega-nor-dihidro-PGEt-é, illetőleg az omega-homo-PGE|et, az omega-homo-PGE2 -t és az omega-hoimo-PGEs-at omega-homo-dihidro—PGEi-é alakítjuk át. Még mindig az 5. példa szerinti eljárást követve a megfelelő mennyiségű hidrogén alkalmazásával valamennyi előbb említett telítetlen alkilésztert és di- illetve trialkanoátot átalakítjuk a. megfelelő dihidro-PGEj-analóggá, illetőleg dihidiro-PGFiicc analóggá. 6. példa: Omega-nor-dihidro-PGFja (az I általános képletben Rí, R2 és R3 = H, m = O, X, Y és Z = _CH2—CH 2 —). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (IIA) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R2 és R3 hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkanoil-csoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R3 alkanoil-csoport, akkor R 2 is alkanoil-csoportot képvisel: R4 hidrogénatom vagy 1—8 szánatomioís alkilgyök; p = 3 vagy 5 — azzal jellemezve, hogy valamely (IA) általános képletű vegyület, melyben R2 , R3 és R 4 jelentése az előbbiekben megadott, m = 0 vagy 2, X egy transz —CH=CH—, Y és Z pedig egy —GH2— —CH2 — csoportot, vagy X egy transz —CH= =CH—, Y egy cisz —CH=CH— és Z egy -^CH2—CH 2 — vagy cisz — CH=<:H— csojportot képvisel, C=>C-kettőskötését ill. -Isettőskötéseit redukáljuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A 4. példa szerinti eljárást követjük, de a nátriumhidroxid helyett káliumhidroxidot, kalciumhidroxidot, tetrametilammóniumíhidroxidot, vagy benziltrimetilammóniumhidiroxidot használunk. Így az omega-nor-PGF2 a megfelelő sóit kapjuk. Ugyancsak a 4. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben említett egyéb PGF-analógotoait illetve diacil- és triacil-PGF-a,nalóg származékokat átalakítjuk a megfelelő nátrium-, kálium-, kalcium-, tetrametilammónium- vagy benziltrimetilammónium-sóvá. 5. példa: Omega-nor-dihidro-PGFja (az I általános képletben Rí, R2 és R 3 = H, m = O, X, Y és Z = —CH2—CH 2 —). 100 mg omega-nor-PGFia 8 ml etilacetáttal készült oldatát hidrogénnel rázatjuk kb. 1 atmoszféra nyomáson és 25 °C hőmérsékleten, 15 mg 5%-os aktívszenes palládiumkatalizátor jelenlétében. Körülbelül 100 perc leforgása alatt 1 ekvivalens hidrogén ahszorbeálódik. A hidrogénezést megállítjuk és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárolva gumiszerű maradékot kapunk, melyet szilikagélen kromatograf álunk etilacetát-hexán (3:1) eleggyel. így omega-noir-dilxidro-PGFia-t kapunk. 15 50 mg omega-nor-PGFiö-t feloldunk 10 ml abszolút etanolban. A levegőt a reakcióedényből száraz nitrogéngázárammal kiűzzük, majd a továbbiakban kizárjuk a levegőt oly módon, hogy a reakcióedényben nitrogénnel csekély 20 túlnyomást tartunk fenn. Hozzáadjuk 50 mg dinátrium-azodiformiát szuszpenzió ját 5 ml abszolút etanolban, a kapott elegyet kb. 25 °C-on keverjük és néhány csepp jégecettel megsavanyítjuk. A 25 °C-on végzett keverést 8 25 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk. A kapott maradékot dietiléter és víz keverékében oldjuk. A dietiléteres réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson 30 bepároljuk. Így omega-noir-.dihid;ro-PGFi«-t kapunk, melynek lényeges sajátságai az 5. példa szerint kapott anyagéval azonosak. A 6. példa szerinti eljárást követve vala-35 mennyi telítetlen PGF-analógot és PGE-analógot, amelyeket az 5. példa szerint redukálunk, a 6. példa szerinti redukciónak is alávetjük. így a megfelelő dihidro-PGFia-analógokat és dihidro-PGEi-analógokat kapjuk lényegében 40 véve ugyanazokkal a tulajdonságokkal, mint amilyenekkel az 5. példa .szerint előállított , anyagok rendelkeznek. Ezen redukciónál a szén-szén kettős kötéseik számának megtelelő mennyiségben használjuk a dinátriumazodifor-45 miátot. 3
