161002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor- és omega -homo-prosztaglandin F-típusú vegyületek előállítására
? 161002 8 =F= 2) állítjuk elő. Ezeket a C—19 és C—21 pentaénkarbonsaivakat a megfelelő metilészterek elszappanosításával állítjuk elő, az utóbbiakat viszont a Van der Steen és szerzőtársai, Rec. Trav. Chim. 82' 1015 (1963) által, továbbá Pabon és szerzőtársai, Rec. Trav. Chim. 84, 1319 (1965) által leírt közlemények kombinációjával készítjük, a Pabon és társai szerinti kiindulási reaktáns — az l-bróm-2-pentin — helyett 1--bróm-2-butint (C—19), illetve l-bróm-24iexint (C—21) használva. Az utóbbi két vegyületet a megfelelő és ismert acetilén-sorbeli alkoholokból készítjük foszfortribromiddal (PBrs) végzett reakcióval. Az olyan VI képletű vegyületet, melyben R2 és R4 hidrogénatom, továbbá X, Y és Z —CH2— —CH2— csoport úgy állítjuk elő, hogy bármelyik VI általános képletű vegyületben- ahol X = transz —CH=CH—, Y = cisz _CH=CH— és Z = —CH2—CH 2 — vagy cisz —CH=CH—, a szén-szén kettőskötéseket redukáljuk. Más módon az olyan VII képletű vegyületből, melyben R2 és R4 hidrogénatomot képvisel, a szén-szén kettőskötés redukálása oly VI képletű vegyületet eredményez, melyben X, Y és Z = ==—CH2—CH 2 — csoport és m = 0. Egy további módszer olyan VI képletű vegyület előállítására, melyben X, Y és Z = —CH2—CH 2 — csoport és m = 2> aibból áll, hogy az ismert omega--homo-PGEi-et redukáljuk; lásd Beerthuis és társai fentiekben idézett cikkét. Az I és II általános képletű vegyületeket, melyekben Rt alkilgyököt jelent, a megfelelő VI vagy VII általános képletű keton-intermedierek alkilésztereinek karbonil-redukciójávai állítjuk elő. Ezeket az alkilésztereket az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó VI és VII általános képletű keton-intermedierekből állítjuk elő észterezéssel. Az I és II általános képletű alkilésztereket más módon a megfelelő I vagy II általános képletű savak (vagyis ahol Rt hidrogénatom) észterezésével állítjuk elő. Azokat az I és II általános képletű vegyüle^teket, melyekben Rí valamilyen farmakológiai szempontból elfogadható kationt jelent, előnyösen a megfelelő I és II általános képletű szabad savaknak (Rí = H) a kívánt sóvá történő átalakításával állítjuk elő. . Az I és II általános képletű vegyületek közül azokat, melyekben mind a két R2 helyettesítő alkanoilcsoport, a megfelelő VI és VII általános képletű keton-intenrnedierek alkanoil-származékából — ahol mind a két R2 helyettesítő alkanoil-csoportot képvisel — állítjuk elő, karbonil-redukció útján. így olyan I és II általános képletű dialkanoil-vegyületekhez jutunk, melyekben R3 hidrogénatom. Ezeket a VI és VII általános képletű dialkanoilketon-intermediereket az olyan megfelelő VI vagy VII általános képletű keton-intermedierek acilezésével állítjuk elő- melyekben mind a két R2 helyettesítő hidrogénatomot jelent. Ha azt kívánjuk, hogy az I vagy II általános képletű vegyületekben R3 egy atlkanoil-csoport legyen, úgy az olyan I vagy II általános képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot 5 képvisel, acilezzük. Amennyiben az I vagy II általános képletű vegyületekben mind a két R2 helyettesítő alkanoil-csoport, a bevitelre kerülő R3 alkanoilcsoport az R2 alkanoilcsoportokkal megegyező, vagy azoktól eltérő lehet. Abban 10 az esetben, ha az I vagy II képletű vegyületekben mind a két R2 helyettesítő hidrogénatom, az acilezési művelettel mind a három hidroxil-csoportot ugyanolyan alkanoiloxi-csoporttá alakíthatjuk át. 15 Bármelyik I vagy II általános képletű vegyületbe- ha Rí alkilgyök és R3 és/vagy R 2 alkanoilcsoport, mind az alkilgyök, mind az alkanoilcsoportok bevihetők a VI vagy VII ál-20 talános képletű keton-intermedier karbonilcsoportjának redukciója előtt, vagy a redukció után. X, Y és Z helyén — CH 2—CH 2 — csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek elő-25 állítására egy további módszer abból áll, hogy valamely I vagy II általános képletű vegyületnek — melyben legalább egy kettőskötés van — a szén-szén kettőskötését illetőleg kötéseit redukáljuk, vagy pedig omega-homo-PGEj-nek, 30 vagy ennek alkil- és/vagy alkanoil-származékának karbonil-redukcióval kapott termékében a kettőskötést redukáljuk. Az I és II általános képletű vegyületek — melyekben az R3 helyettesítő hidrogénatom — :Í5 előállítására a karbonil-redukciót úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő VI és VII általános képletű keto-intermediereket a karbonilcsoportot redukáló olyan szerrel reagáltatjuk' amely nem reagál az észtercsoporttal, illetve a szén-40 -szén kettőskötésekkel. Ilyen redukálószer például a nátriumbórhidrid, a káliumbórhidrid és a lítiumalumínium(tri-terc.-butoxi)-hidrid. Ezeket a karbonil-redukciókat a prosztánsav 45 származékok redukálására a szakmában szokásos és ismert módszerekkel valósítjuk meg, lásd pl. Bergström és szerzőtársai, Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962) Anggárd és szerzőtársai, J. Biol. Chem. 239, 4101 (1964). A reakciónál rövid-50 szénláncú alkanolok, pl. metanol és etanol használata oldószerként előnyös, de más oldószerek, pl. dioxán és dietilénglikol-dimetiléter is használhatók, különösen rövidszénláncú alkanolökkal kombinálva. 55 Jóllehet egy mólekvivalens VI vagy VII általános képletű keton reaktáns redukálására 0,25 mólekvivalens bórhidrid vagy lítium-alumínium (tri-terc.-butoxi)-Jiidrid redukálószer elegendő, mégis a redukálószert célszerű módon felesleg-60 ben használjuk; előnyösen egy mólekvivalens keton reaktánsra kb. 1—15 mólekvivalens redukálószert alkalmazunk. Előnyösen a redukálószer oldatát vagy szuszpenzióját adagoljuk a ketonréaktánshoz, de a fordított sorrend is al-05 kalmazható. Rendszerint kielégítő a 0 °C-tól 4
