161002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor- és omega -homo-prosztaglandin F-típusú vegyületek előállítására

161002 10 mintegy 50 °C-ig terjedő reakcióhőmérséklet. Kb. 2:5 °C hőmérsékleten a kívánt reakció mintegy 0,5—2 óra alatt teljesen végbemegy. A kapott koimplex vegyületet azután szokásos módszarakkal, valamilyen vizes «avval — előnyösen híg sósavval — alakítjuk át a kívánt termékké. A kívánt I vagy II általános képletű reakcióterméket azután a szokásos módszerekkel izoláljuk, így pl. a reakciónál használt oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt vizes elegyet valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. dietiléterrel extraháljuk. Az utóbbi oldószert elpárologtatva a kívánt terméket kapjuk. A VI és VII általános képletű keto-reaktánsok ezen bórhidridekkel vagy lítium-alumínium(tri-terc.-butoxi)-hidriddel végzett reakciója minden esetben egy ct-hidroxi-vegyületből és egy izomer (epimer) /?-hidroxi-vegyületből álló elegyet eredményez. Az izomer hidroxi-vegyületek ezen elegyének a- és /J-komponenseit analóg prosztánsavszánmazék izomerpárok elválasztására szokásos' ismert módszerekkel választjuk el egymástól. Lásd pl. Bergström és szerzőtársai már idézett cikkét, továbbá Granßtröm és szerzőtársai: J. Biol. Chem, 240, 457 {1965), valamint Green és szerzőtársai J. Lipid. Research 5, 117 (1964) közleményét. Különösen előnyös elválasztási módszerek a megoszlásos kromatográfiai eljárások (mind a normál, mind a fordított fázisú), a vékonyréteg-kromatográfia (TLC) és az ellenáramú megoszlatásos eljárások. A különféle telítetlen intermedierekben levő szén-szén kettős kötések redukálása — melynek célja oly I általános képletű vegyületek előállítása, ahol X, Y és Z —CH2—CH

2

— csoportot képvisel — katalitikus hidrogénezéssel vagy diimidekkel is megvalósítható. Katalitikus hidrogénezéshez a palládium-katalizátor előnyös, különösen szén hordozón. Ugyancsak előnyös, ha a hidrogénezést valamilyen inert folyékony hígítószer, mint pl. metanol, etanol, dioxán, etilacetát és hasonlók jelenlétében folytatjuk le. A hidrogénezésnél a nyomás előnyösen az atmoszferikus nyomástól mintegy 3,5 atmoszféráig (50 p.s.L), míg a hőmérséklet kb. 10 °C-tól kb. 100 °C-ig terjedhet. A redukált I általános képletű savat vagy észtert a hidrogénezési reakcióelegyből szokásos .módszerekkel különítjük el, így pl. a katalizátort szűréssel vagy centrifugálás útján eltávolítjuk és ezt követően elpárologtatjuk az oldószert. A kívánt hidrogénezési terméket ugyancsak szokásos módszerek segítségével, előnyösen. a prosztaglandinok tisztítására használatos ismert módszerekkel, különösen vékonyréteg-kromatogiráfiával tisztítjuk. Lásd pl. Green és szerzőtársai idézett cikkét. A diimid-redukcióhoz a van Tamelen és szerzőtársai által leírt általános eljárást alkalmazzuk, lásd J. Am. Ohem. Soc, 83, 3726 (1961). Az alkalmazott általános eljárásokat illetően 10 15 20 25 30 3S 40 45 50 55 60 65 lásd még: Fieser és szerzőtársai, „Topics in Organic Chemistry)" Reinhold Publishing Corp. .New York, pp. 432—434. (1963) és az éhben idézett közleményeket. A telítetlen sav vagy észter reaktánst összekeverjük az azodihangyiasav valamilyen sójával, előnyösen egy alkálifémsójával, így pl. a dinátriumsójával vagy a dikáliumsó jávai, valamilyen inert hígítószer, előnyösen egy rövidszénláncú alkanol, mint pl. metanol vagy etanol jelenlétében, és lehetőleg kevés víz jelenlétében. A reaktáns minden egyes mólekvivalensére legalább egy mólekvivalens azodihangyasav-sót használunk. A kapott szuszpenziót ezután — célszerűen oxigén kizárása mellett — keverjük, majd az elegyet előnyösen valamilyen karbonsavval, pl. ecetsavval megsavanyítjuk. Ha reaktánsként egy savat haszrnálunk, úgy ez is alkalmazható az ekvivalens mennyiségű azódihangyasav-só megsavanyításához. Rendesen megfelelő, ha a reakció hőmérséklete kb. 10 °C és kb. 40 °C között van. Ezen ihőmérsóklettartamányon belül a reakció rend-' szerint 24 óránál rövidebb idő alatt teljessé válik, A kívánt redukált terméket azután szokásos módszerekkel különítjük el, így pl. elpárologtatjuk a hígítószart, majd a szervetlen anyagoktól oldószeres extrakció útján elválasztjuk. Kívánt esetben a terméket a fentiek(ben leirt módon tisztítjuk. Az I vagy II általános képletű savak vagy bármelyik más sav-reaktáns észterezését a savnak és a megfelelő diazoszénhidrogénnek egymásra hatásával valósítjuk meg. Így például, há oiazometánt alkalmazunk, akkor metilésztereket kapunk, Diazoetán, díazobután és 1-diazo-2-etilhexán hasonló alkalmazása példának okáért etil-, butil- és 2-etühexilésztereket eredményez. A diazoszénhidrogénekkel végzett észterezést úgy valósítjuk meg, hogy a diazoszénhidrogénnek. alkalmas inert oldószanrel, előnyösen dietiléterrel készült oldatát a oélszerűen ugyanolyan vágy ettől eltérő inert hígítószerben levő sav-jrea'ktánssal keverjük. Miután az észterezési reakció teljessé vált, az oldószert elpárologtatás útján eltávolítjuk és az észtert kívánt esetben szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiával tisztítjuk. A nem kívánt molekuláris változások elkerülése céljából előnyös, ha a sav-reaktáns és a diazoszénhidrogén érintkezési ideje nem hosszabb, mint amennyi a kívánt észterezés elérésére szükséges; ez előnyösén kb. 1—10 perc. A diazoszénhidrogének ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók; lásd pl. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y„ Vol. 8, pp. 389—394 (1954). Egy másik módszer az észterezésre abból áll, hogy a szabad savat a megfelelő ezüst-sóvá alakítjuk át, majd ezt a sót egy alkiljodiddal reagáltatjuk. Az alkalmas jodidokra példaképpen a metiljodidot, az etiljodidot, a butiljodidot, az izobutiljodidot, a terc.-butiljodidot S