160989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropánkarbonsav-származékok előállítására
3 160989 4 nál nagyobb oldhatóság vagy kikészíthetőség elérése. Jellemző ilyen sók azok, amelyebnek kationja egy alkálifém-, például kálium- vagy nátrium-, továbbá ammónium- vagy szubsztituált ammónium-, pl. dietanolamimónium-, vagy 5 kalcium- vagy alumíniuimion. Megjegyezzük, hogy az I általános képlet felöleli mind a cisz- és transz-izomereket, mind pedig az optikai izomereket. A találmány mindezeket az izomereket ma- 10 gában foglalja, habár elismerjük, hogy hatásukban különbségek mutatkoznak. A cisz-izomerek, azaz azok, amelyekben a karboxilcsoport és a szubsztituált fenilcsoport a ciklopropángyűrűnek azonos oldalán van, általában 15 előnyösebbek. Olyan gyulladási elleni szereket, amelyek gátolják a gyulladást nem kívánatos mellékhatások nélkül, már régen keresnek. Kortizonszerü 20 hatású szteroidokat használnák gyulladás enyhítésére. A szteroid-terápia hátránya azonban, hogy az elektrolit-egyensúlyt megbontja, víz visszatartását okozza stb. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek specifikusak a 25 hatásukban, és nem szteroidális jellegűek, úgyhogy nagyrészt mentesek a szteroid-terápiánali tulajdonított mellékhatásoktól. Ismeretesek ezenkívül bizonyos nem-szteroid vegyületek gyulladásos állapotok kezelésére, de ezek is káros 30 mellékhatásokat fejtenek M, nevezetesen a gyomor-toéltraktusban fekélyesedést okoznak. A találmány szerinti új vegyületek ilyen hatása jelentéktelen, és ezért jelentőségük igen nagy. 35 Ismeretes, hogy egy gyógyszernek a patkányláb ödémáját gátló hatása szoros kapcsolatban van a gyulladás elleni hatásosságával. Ennek alapján a karragenin okozta gyulladási próba elismert standard farmakológiai próba a gyúl- 40 ladás elleni hatás meghatározására. Számos ilyen próbával kitűnt, hogy a 2^(szubsztituált fenil)-ciklöpropán-karbonsaivak ugyanolyan hatásosak vagy hatásosabbak, mint az általában használatos nem-szteroid gyulladás elleni sze- 45 rek, mint például a fenilbutazon. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek határozott és jelentős fájdalomcsillapító hatásuk is van. Ennélfogva a 2--(szubsztituált fenil)-iciklopropánkarbonsavak 50 hasznosan alkalmazhatók gyulladás kezelésére, különösen reumás vagy oszteoporózisos izületi megbetegedések, kollagén betegségek, burzitisz, köszvény, csigolyagyulladás esetében. 55 Standard próbák, például az említett karragenines lábpróba alapján megállapítottuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok gyulladás elleni adagja 1—20 mg/kg testsúly. Hasonlóan farmakológiai megfigyelésekből, mint például .60 a szitás egéringerlő próbából kitűnt, hogy a hatásos fájdalomcsillapító adag ugyancsak 1— .20 mg/kg testsúly. Ezek az adagok beadhatók naponta egyszer vagy több részletben. Minden adott esetben azonban a kezelőorvos szabja 63 m&g az adagolást, a mennyiséget és a gyakoriságot a beteg egészségi állapotának megfelelően. A találmány értelmében az új vegyületek hasonló szerkezetű ismert vegyületek előállításának a módszerei szerint állíthatók elő. Egyik előállításmód szerint egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben A egy ,H ^ képletű csoporttá vagy annak észte\COOH révé átalakítható csoportot pl. (-COOR)2, /COOH (-COOH)2 , •< , (-CN) 2 ,< XCOOR ,H < jelent — hidrqHzáluink és/vagy dekarboxilezünk. Ezekben a képletekben X és Y a fenti jelentésűek, és R alkilcsoportot jelent. Például [lásd az (A) reakciósémát — ezekben a képletekben X, Y és R a fenti jelentésűek —] egy II általános képletű vegyületet, amelyben A (—CN)2 csoportot jelent [pl. 2-|(p-ciklohexilf enil)-1, l-diciano-ciklopropánt] hidrolizálunk, majd melegítéssel dekarboxilezünk, például megolvasztva, és így a kívánt ciklopropánkiarbonsavat [pl. 2-i(ip-(^oihexil-tfenil)-ciklopropánkaribonsavat] kapjuk. Hasonló módon az említett dicianociklopropán oldószerként egy alkohollal szolvolizálva a megfelelő 1,1-dikarbalkoxi^dMopropáfruná alakítható, és ez egy egyenértéksúlynyi alkoholos káliumhidroxiddal hidrolizálható. Az így kapott 2-- (szubsztituált fenü)-l-karboxi-l-karbalkoxiciklopropánt szokásos körülmények között dekiarboxilezve a kívánt 2-(szubsztituált fenil)-l-karbalkoxi^ciklopropánt szolgáltatja. Hasonló módon hidrolizálható vagy alkohollal szolvolizálható a szokásos körülmények között a megfelelő 2-t(szubsztituált fendl)-l-cianociklopropán a megfelelő savvá vagy annak észterévé. A találmány szerinti előállítási eljárásnak egy másik módozata szerint egy III általános képletű vegyületet egy G=C<( általános \E képletű vegyülettel kondenzálva a Hl általános képletű vegyület kettőskötésére ráhelyezzük a \ /H yCK képletű csoportot, és így kialakítjuk ' . \E a ciklopropángyűrűt — ezekben a képletekben B, D és E közül az egyik hidrogénatom, a másik az (a) általános képletű csoport, a harmadik a —COOR csoport, és G a reakció során kiküszöbölhető reakcióképes csoport. Az alábbi •(B)—(E) reakciósémák példaképpen szemléltetik ezt az erj árast. Az előforduló képletekben X, Y és R a fenti jelentésűek. 2
