160984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán- származékok és savaddiciós sóik előállítására
3 1609S4 4 képletében R, Rí és R3 jelentése megegyezik a fent megadottal — valamely (IV) általános képletű reakcióképes halogeniddel reagáltatunk. A képletben R;s, R4 és n jelentése egyezik a fent megadottal, X halógénatomot jelent, Y jelentése oxigénatom vagy etiléndioxi-csoport. Ha pedig a reakciót olyan halogeniddel; valósítjuk meg, amelyben Y etiléndioxi-csaportot jelent, akkor a kapott (II) általános képletű etiléndioxi-származékot hidrolízisnek vetjük alá. A találmány további tárgya eljárás olyan kompozíciók előállítására, amelyek hatóanyagként lanalgetikus hatást kiváltó (I) általános képletű benzoimorfán^szármiazékot és gyógyászatilag alkalmazható hordozó- Vagy hígítóanyagokat tartalmaznak. A kiindulási .anyagként alkalmazott 6,7-benzomorfán-származékok ismert vegyületek1 , amelyeket az ismert 2-m©tit-6,7-foenzamorfán-származékiofc demetilezésével állíthatunk elő. A (III) általános képlet szarinti 6,7-benzo>morfán-származékot általában valamely közöm. bős szerves oldószerlben reagáltatjuk a (IV) képletű reakcióképes halogeniddel. Ilyen oldószerként például az alábbi .anyagokat alkalmazhatjuk: n-hexán, benzol, toluol, xilol, kloroform, dimetilfoirmaimid, metanol, etanol, izopropil-alkdhol, stb. A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében valósítjuk meg; bázisként például az alábbi vegyületeket használhatjuk: mátoiumfciarbonát, káliuimfcarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogén!kiar!bonát, nátriumhidiroxid, káliumlhidiroxid, nátriumamid, nátriurnhidrid, piridin, trietilamin. A reakció 20—200, előnyösen 60—150 QG-on megy végbe. A reakciótermékeket a reakcióelegytől könnyen elkülöníthetjük, ha az adott töménységű elegyet szűrjük, a szűrletlbez vizet és/vagy olyan szerves oldószert adunk, amelyben a szűrlet oldhatatlan vagy gyengén oldódik. A fenti eljárással az alábbi 6,7-Jbenzomorfánszármazékokat állítottuk elő: 2'-hidroxi-i2-j[4"-i(p-fluorfenii l)-4",4"-etiléndioxi-n-butil] -5,9-dimetil-<6, 7-benzomorf án, 2, -hidro.xi-,2-[4"-i(p-metoxi-fenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil] - 5, 9-dimetiM> ,7--benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[4"-(p-metil-fenil)-4",4"--etiléndioxi-n-butil]H5-metil-9-etil-6,7--benzomonfán, 2'-hidroxi-2-[5"H(p-fluorHfenil)-5",5"-etiléndioxi-n-pentil]-^5,9-dimetil-6,7--benzomorfán, 2-hidroxi-2-[4"-(2,5-dimetil-fenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-6^9-dimetil-6,7--benzomoirfán, 2-[4"-<p-klór-ifenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimetil-6,i7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[4"-!(m-trifluormetil-fenil)-4",4"--etiléndiaxi-n-butil]-'&-metil-9-etil-6.7--benzoimoirfán, .2'-metoxi-2-[4"-<ip-fliuoir-fenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimetil-6,7-benzioimorfán, 2, -hidroxi-2-; [4"H(!2,3-diimetoxÍHfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil] -5 ,'9-dimetil-6,7-5 -benzomorfán, 2'-,hidroxi-2-[4"-i(p-metiltio-fenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimietil-6,7--benzomonfán, 2'-hidroxi-.2-[4"-<(m-nitrc>-feniI)-4",4"-10 -etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimetil-6,7--benzomorfán, 2'-hidroxi-»2-t4"H(p-lhidroxi-fenil)-4",4"--etiléndioxi-n-butil] -5,9-dimetil-i6,7-- benzomorfán, 15 2; -hidroxi-i2r[4"-i(m-amino-íenil)-4'',4"--etilénidioxi-n-butil]^5,9-dimetil-6,7--benzomorfán, 2'-hidroxi- [y-benzoil-n-propil] -45-^metil-9-etil--öj-benzomorfán, 20 2'-hidrc^i-i2-^7-benzoil-n-propiil)-ő,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2-i(y-benzoil-n-propil)-^5,'9-dimetil-i6,7--benzomorfán, 2'-jhidroxi-2r-[y-i(p-metoxi-benz»il)-inr-prapilí|-5,9-25 -dimetil-6,7-benzomorf án, 2'-:hidroxi-2-[y^(p-klór-berizoil)-n-ipropil]-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[y-(p-metil^benzoil)-n-propil]-5,9--dimetil-6,7-benzomorfán, 30 2'Hhidroxi-2-!(ő-benzoil-njbutil)-5,9-dimetil-6,7--benzomorf án. A találmány tárgyát képező eljárás szerint a fenti (II) általános képletű etilén dioxi-szárma-35 zékot sav jelenlétében végzett hidrolízissel alakíthatjuk át a kívánt (I) általános képlet szerinti 6,7-benzomorfán-iszármazék!ké. A '(II) általános képlet szerinti etiléndioxi-származék hidrolízisét alkalmas oldószerben, 40 így vízben, valamely alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolbao, izopropanolban, n-lbutanolban, stb. valósítjuk meg a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban. Ä 45 reakcióban katalitikus mennyiségű savat kell alkalmazni; erre a célra ásványi savaikat, így sósavat, kénsavat, foszforsavat, továbbá ecetsavat alkalmazhatunk. A reakció általában 0,5—'i. óra alatt megy végbe teljesen. 50 A fentiek szerint előállított (I) általános képletű 6,7-<benzomiorf.án-'Származékot szokásos eljárások szerint alakíthatjuk át savaddíciós sóvá. így például valamely szerves vagy szervetlen savval (például sósavval, maleinsavval, citrom-55 savval, borkősavval) kezeljük. A 'kezelés vízben vagy valamely szokásosan alkalmazott szerves oldószerben (például metanolban vagy etanolban) történhet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaképp az alábbi 60 anyagokat említjük meg: 2'-hidroxi-2-[yJ(p-ifluor-benzoil)-n-propil]--5,9-dimetil-6,7-henzomorfán, 2'-hidroxi^2- [y-(p-f luar-benzoil)-n-propil]$5 -5,9-dietil-6,7-benzómorfán, 2
