160984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán- származékok és savaddiciós sóik előállítására
2'-hidroxi-2-[VH(;m-fluor-benzoil)-n-propil]-5,9-dimetU-8,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-'2- [<5-{p-f luor-benzoil)-,n-butil] --5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-.2-[yH(p-trifluanmetil-benzoU)-,n-fpropil]-5,í9-dimetil^6,7^benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[y-(m-trif,liuormetil-benzail)-n--propil]-5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán, 2'^hidroxi-i2-[7-(p-iklór-benzoil)-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan, 2- [y-(p-f luor-benzoil)-n-propil] -5,9-dimetil--6,7-benzomorfán, 2'-Mdroxi-2-[y-(p-mietoxi-benzoil)-n-propil]-5,9-dimetLM>,7-benziomorfán, 2'-ihidroxi-2- [(5-((p-metoxi-benzoU)-n-butil] --5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[yH(o-imietoxi-benzoil)-n-propil]-5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán, 2-hidroxi-2-[^(p-metü~benzoil)-n-prapil]--5,9-dimetil~6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2^[y-2,5-dimetü-banzoil)-n-propil]-5^meiül-9-etil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxj-i2-[j/^(2,4-dimetoxi-benzoil)-n-propill-5,9-diimetil-(6,7-benzomoiifán, 2'-hidroxi^2-i(y-ben2!oil^n-propil)-i5,i9-dmietil--6,7-benzomonfán, 2'Hhidroxi-2-tj/-(p-metiltio-benzoü)-n,^propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-.2- [y-j(m-nitro-benzoil)-n--propil] -5-metil-9-etil-6,7-benzomorf án, 2-hidroxi^2--[y-, (p-hidroxi-benzoil)-n^propil]-i5,9-dietil-6,7-benzomorf án, 2'-hidroxi-2-[yH(3-ífluor-4-mietil-benzoil)-n--ipropil]-5,9~dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-metc«i^2^[y-(p-:fluor-benzoil)-,n^propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[y-i(m-amino-benzoil)-n-propil]--5,9-dimetií-6,7-benzamorifán. Előállítottuk továbbá e vegyületek sósavas, 40 maleinsavas, citromsavas, borkősavas és más hasonló savakkal képezett sóit is. 10 15 20 25 30 3P A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 6,7-ben:zomorfán-származékok, így pédául a 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluor-benzoil)-n-propü]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, a 2-[y' j(p-fluor-benzoil)-n-propil]-5,9-dÍ!mietil-6,7--benzomorfán, a 2'-hidroxi-2^[j/-i(p-fluor-benzoil)-n-propil]-5-metil-9-etil-6,7-benzomorfán és a 2'-hidroxi-^2- [j/-j(p-klór-benzoil)-n-propil] -5,9--dimetil-6,7-banzomorfán az egereken, patkányókon, és más állatokon a vizsgálatok szerint nem hat narkotikumként. A hosszabb ideig tartó vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek nem idéznek elő fizikai függőséget az állatoknál. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok a szubkután fájdalamkeltéssel végzett vizsgálatok szerint gyenge vagy erős analgetikus hatással rendelkeznek. Néhány fenti vegyület analgetikus hatása olyan nagy, hogy eléri vagy túlhaladja a pentazocin vagy a metilmorfin hasonló hatását (1. 1. táblázat). 45 50 55 60 65 6 A vegyületek hatásosságának vizsgálatára alkalmazott módszer az analgetikumnak az intraperitoneális 0,8%-os vizes ecetsav-injekció által okozott szindrómával szemben kiváltott specifikus antagnizmusán alapul. A szindrómára jellemző a has periodikus kontrakciója, a törzs csavarása és forgatása és a hátsó lábak kinyújtása. Minden dózis szint vizsgálatára 5 egérből álló csoportot alkalmaztunk. A vegyületeket 20 perccel az ecetsav-injekció előtt szubkután adtuk be. A vizsgálatok során feljegyeztük a fájdalom jelét nem mutató állatok számát. A vegyületek EDso-értékét a Litchfield—Wilcoxonféle módszerrel számítottuk ki. I. táblázat Vizsgált vegyület EDso-érték a szubkután fájdalomkeltési vizsgálat szerint (mg/kg) 2'-hidroxi-2- [y-{p-f luor-benzoil)-n-propil]-5,9-dimetil-6,7--benzomorfán 4,1 2'-hidroxi-2-[y-:(p-fluor-benzoil)-n-propE] -5-metil-2-etil-6,7--benzomorfán 7,1 »'í'-hidroxi-2-[y-i(p-metoxi-benzoil)-n-propil]-5-metil-9~etil-6,7~ -benzomorfán 10,0 2í -ihidroxi-2-[y-!(3,4-dimetoxi--benzoil)-n-propil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán 5,6 2-[y-(p-fluor-benzoil)-n-propil]~5,9--dimetil-6,7-benzomorfán 10,5 2'-hidroxi-2-[y-(p-metoxi-benzoil)-n-propil]-5,9-dimetil-6,7--benzomorfán 2,5 2'-hidroxi-2H(y-be:nzoil-n-propil)-5,7-dimetil~6,7-benzomorfán 7,5 Pentazocin 11,5 Metilmorfin 10,0 A fenti vegyületek közül néhány nemcsak ebben a fájdalomkeltési vizsgálatban, hanem több más analgetikus hatás-vizsgáló kísérletben, így a forrólemez (ahot plate) vizsgálatban vagy a Hoffner-féle vizsgálatban is erős analgetikus hatást mutatott. Sőt, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enyhe nyugtató hatással is rendelkeznek; ez a hatás bizonyos esetekben fokozza az analgetikus hatást. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen túlmenően azért is előnyösek, mert ellentétben az egyéb morfin-származékokkal — nincsenek káros mellékhatásaik. (Ilyen káros mellékhatás például a hányás, az izgató hatás. 3
