160932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-amino-3- (di-2,6-xilil-metoxi)-propán-2-ol előállítására

3 i60932 4 hogy minden állat túlélte a kísérletet. Hasonló eredményeket kaptunk, amikor az I képletű vegyületet intravénásán kutyáknak adtuk be. Gyógyszerként az I képletű vegyületet előnyösen nem toxikus savaddíciós sója, például hidrohalogenidje, elsősorban hidrokloridja vagy hidrobromidja valamint szulfátja, acetátja, foszfátja, citrátja, szukcinátja, laktatja vagy pamoátja alakjában használjuk. Az I képletű vegyület vagy nem toxikus addíciós sói farmakológiailag elfogadható hordozóval perolálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A találmány felöleli a hatóanyagként az I képletű vegyületet tartalmazó, valamint nem toxikus addíciós sóit magában foglaló gyógyszerkészítmények lőállítását is. A készítmények a gyógyhatású anyagok beadására szokásos bármilyen alakban lehetnek, előnyösek azonban a perorális beadásra alkalmas típusok, főképp a tabletták, pilulák és kapszulák. A tabletták és pilulák a szokásos módon készíthetők egy vagy több farmakológiailag elfogadható hígító- vagy töltőanyaggal, például tejcukorral vagy keményítővel, és csusztatószereket, például kalciumsztearátot tartalmazhatnak. Az emészthető anyagból, például zselatinból készült kapszulák a hatóanyagot magában vagy egy szilárd vagy folyékony hígítóval keverve tartalmazhatják. A folyékony készítmények szuszpenziók, emulziók vagy szirupok lehetnek, és a hatóanyagot vízben vagy a farmakológiai gyakorlatban perorális alkalmazásra használatos más folyadékban, például paraffinolajban tartalmazhatják. A hatóanyagból steril vízzel vagy injekciós készítményekben használatos szerves folyadékokkal, például egy növényi olajjal, mint az olívaolaj, parenterális alkalmazásra s zánt szuszpenziók vagy emulziók vagy szerves oldószerekkel steril oldatok készíthetők. A találmány szerinti eljárással készült vegyület, előnyösen nem toxikus sója alakjában, tablettázható vagy kapszulázható vagy injekciós oldattá dolgozható fel oly módon, hogy felnőtt embernek perorálisan vagy parenterálisan napi 200 mg-ig terjedő adag legyen beadható. Az előnyös adagolás napi 10—50 mg perorálisan. Előnyösen a napi adagot kisebb egységekre osztjuk szét az időben egyenletes biológiai hatás érdekében. A találmány értelmében az I képletű vegyület előállítására egy II képletű glicidilétert ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószer, például kevés szénatomos alifás alkohol, mint a metanol, jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklettől magasabb hőmérsékletekig terjedhet, magasabb hőmérsékletek alkalmazása esetén autokláv használata ajánlatos, amelyben a nyomás meghaladhatja a légköri nyomást. Az így kapott szabad bázis a szokásos módon átalakítható savaddíciós sóivá, például iners szerves oldószerben, mint a metanol, feloldva, és a kívánt sót a megfelelő sav éteres oldatának hozzáadásával kiválasztva. A II képletű glicidiléterhez úgy juthatunk, hogy egy III képletű benzhidrilhalogenidot — ebben a képletben Hal halogénatomot jelent — a IV képletű 2,3-epoxipropán-l-ollal (glicidol) rea-5 gáltatjuk, előnyösen vízmentes iners szerves oldószerben, például benzolban, dietíléterben vagy tetrahidrof uránban. A találmány szerinti eljárással előállítható I képletű új l-amino-3-(di 2,5 xilil metoxi) pro 10 pán-2-olhoz kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló ismert vegyületet, az V képletű 1--(di-2,6-xilil-metoxi)-3-izopropilamino-propán-2-olt az Arzneimittel-Forxchung 18, 1220— 1203 (1968) helyen található közlemény ismerteti. 15 A következő példa szemlélteti a találmány • szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. 1. példa: 20 l-Amino-3-(di-2,6-xilil-metoxi)-propán-2-ol-hidroklorid a) 1,2-Epoxi-3-(di-2,6-xilil-metoxi)-propán 65,2 g 2,6,2',6'-tetrametilbenzhidrolnak 170 ml 25 vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 33 g száraz magnéziumszulfátot, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ml frissen desztillált tionilkloridot. A keverést még egy óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket le-30 szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott 70 g nyers 2,6,2',6'-tetrametilbenzilhidrilkloridot előzetes tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 35 31 g (0,43 mól) glicidolnak 85 ml vízmentes benzollal készült odatához 46 g nátriumkarbonátot adunk, és visszafolyatás közben forraljuk. Ezen a hőmérsékleten nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 70 g (0,27 mól) nyers 2,6,2',6-40 -tetrametilbenzhidrilkloridnak 120 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután a keveréket még 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Szűrés és az oldószernek csökkentett nyomáson való eltávolítása után a sárga színű ma-45 radékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 64 g (az elméletinek 80%-a) 1 torr nyomáson 175—190°-on forró párlatot kapunk. Ez lassan megszilárdul. Ezt a nyers l,2-epoxi-3-(di-2,6-xilil-metoxi)-propánból álló desztíllátumot hasz-50 náljuk fel a következő reakciólépésben tisztítás nélkül. b) l-Amino-3-(di-2,6-xilil-metoxi)-propán-2--ol-hidroklorid 55 10 g nyers l,2-epoxi-3-(di-2,6-xilil-metoxi)-propánnak és 100 ml 25%-os ammóniának a keverékét 300 ml metanolban autoklávban 80 C°-on 5 óra hosszat rázás közben melegítjük. Vékonyréteges kromatográfiával kimutatható, hogy két 60 termék keletkezik kb. 4:1 arányban. Az oldószert elpárologtatjuk, és a körülbelül 12 g maradékot feloldjuk 10 ml etanolban. Az oldatot átbocsátjuk egy kovasavgéloszlopon, ahol a fő frakció elválik a mellékterméktől. Az oldószert 65 elpárologtatjuk, és a maradékot petroléterből 2