160908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5H-dibenz[b,f]azepin- származékok előállítására

160908 len vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk. Például a H. Gross és B. Costisella, Angew. Chem. 80, 364 — 365 (1968) szerint egy mól dimetilformamid-dimetilacetálnak két mól dietilfoszfittal való melegítése útján kapható [(dimetilamino)-meti- 5 lén]-difoszforsav-tetraetilésztert dioxánban oldott nátriumhidriddel vagy más alkálifémvegyülettel szobahőmérsékleten reagáltatjuk és a reakcióterméket ugyanabban a közegben valamely (II) általános képletű vegyülettel szobahőmérsék- 10 let és kb. 60°-ig terjedő hőmérséklet között átalakítjuk, a reakcióelegyet vízzel bontjuk és a keletkező (III) általános képletű közbeeső terméket pl. valamely szerves oldószerben, mint pl. éterben, való felvétel útján leválasztjuk. A köz- i5 beeső termék bontása az (I) általános képletű karbonsav felszabadítása végett például tömény sósavval való rövid főzés vagy tömény brómhidrogénsavval kb. 80—110°-on történő melegítés útján megy végbe. Ezek között a körülmények kö- 20 zött a mindenkori R' benzil-csoport egyidejűleg lehasad és reakciótermékként R gyökként hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. 25 Egy második eljárásváltozat szerint úgy állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket — e képletben R metil- vagy etil-csoportot jelent — és ezek szervetlen vagy szerves bázisokkal alko- 30 tott sóit, hogy valamely (V) általános képletű azlaktont — e képletben R" metil- vagy etil-csoportot jelent — alkálhidroxid-oldattal forralunk és a kapott reakcióelegyet lehűlés után vizes hidrogénper- 35 oxid-oldattal reagáltatjuk, a keletkezett (I) képletű vegyületet leválasztjuk és kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk. Elsősorban például valamely (V) általános képletű azlaktont feleslegben levő, azaz a 40 moláris mennyiség kétszeresénél több, előnyösen kb. 2—4 normál vizes vagy vizes-alkoholos nátrium- vagy káliumhidroxid-oldattal addig főzünk, amíg az ammóniafejlődés megszűnik. A kapott reakcióelegyet, adott esetben a benne le- 45 vő rövidszénláncú alkanol lepárlása után, lehűtjük és adott esetben további alkálihidroxidot adunk hozzá vizes oldat alakjában. Ezután a lúgos oldathoz hidegen, pl. —5° és 0° között, lassankint feleslegben levő hidrogénperoxidot 50 adunk vizes, előnyösen 10—15%-os oldat alakjában és ezt követően a reakciót szobahőmérsékleten való hosszabb állás vagy gyengén megnövelt hőmérsékleten történő melegítés útján fejezzük be. Savval való kezelésnél a ki- 55 vánt (I) általános képletű sav az azlaktonból felszabadult benzoesavval, valamint a melléktermékként keletkezett, megfelelő 5-alkil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f] azepinkarbonsavval együtt kiválik. A kívánt sav elválasztása végett például 50 a nyers sävelegyet valamely szerves oldószerben, mint pl, etilacetátban oldjuk és hígított, pl 0,1 normál, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal elsősorban a benzoesavas és az említett mellékterméket extraháljuk és ezután vizes nátrium- 65 karbonát-oldattal a kívánt (I) általános képletű savat kivonjuk, amelyet azután sav hozzá adásával felszabadítunk és pl. éter-petroléter vagy etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítunk. A (II) általános képletű kiinduló anyagok közül az S-metil-lO.ll-dihidro-öH-dibeiizfb^lazepin-2-karboxaldehid ismert [B. A. Porai-Eoshits, I. Ya. Kvitko és O. V. Favorskii, Zh. Organ. Khim. 1 (8), 1516—1517 (1965), CA 64, 698d]. A két másik (II) képletű kiinduló anyag az ismert, azaz Vilsmeier módszere szerint formilezéssel 5-etil, illetve 5-benzil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepinből állítható elő. Az (V) általános képletű azlaktont például a (II) általános képletű 5-alkil-10,ll-dihidro-5H-diben [b,f ] azepin-2-karboxaldehidnekecet savanhidridben oldott hippursavval nátriumacetát jelenlétében kb. 110°-on történő kondenzálása útján állítjuk elő. Gyógyászati felhasználásra alkalmas sókként olyan gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen és szerves bázisokkal, azaz olyan bázisokkal alkotott sók alkalmasak, amelyek a szóba jövő adagolás során semmiféle saját fiziológiai hatást nem mutatnak vagy valamely kívánt hatással, pl. parenterális felhasználásnál különösen helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. Alkalmas sók, pl. nátrium-, kálium-, litium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, valamint etilaminnal, trietilaminnal, 2-amino-etanollal, 2,2'-imino-dietanollal, 2-(dimetilamino)-etanollal, 2-(dietilamino)-etanollal, etiléndiaminnal, benzilaminnal, paminobenzoesav-2-dietilamino-etilészterrel, prcn kainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil-piperidinnel vagy 2-piperidino-etanollal vagy bázisos ioncserélőkkel alkotott sók. A sók előállítása önmagában ismert módon történik, például az (I) általános képletű vegyületek szerves oldatainak szervetlen bázisokkal való semlegesítése, illetve ekvivalens mennyiségű szerves bázis hozzáadása és ezt követő bepárlása útján. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítják, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa a) 5-metil-l 0,11 -dihidro-5H-dibenz [b,f] azepin-2-karboxaldehid 120 ml dimetilformamidba 10°-on 10 perc alatt belecsepegtetünk 61 g desztillált foszforoxikloridot. A reakcióelegyet ezután 0°-ra hűtjük és egy óra alatt alapos keverés közben legfeljebb 10°on hozzácsepegtetjük 28,0 g 5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin 160 ml dimetilformamiddal készített oldatát (Op: 106—107° etanolból, előállítása 10,11 -dihidro-5H-dibenz [b,f ] azepinnek metiljodiddal nátriumhidrid segítségével dimetilformamidban való kondenzálása útján történt). A reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat szo-2