160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
160892 19 20 a megfelelő sav alakjában lehasíthatjuk. A gyűrűbeli nitrogénatomihoz kötött fonmilcsoport hidrolízis, alkoholízis, amimonolízis vagy aiminolízis útján, valamint egy erre alkalmas dekarbonilezőszerrel, mint valamely trisz-(szerves gyökkel triszu'bsztituált faszfin)-rodiumhalogeniddel, pl. tósz-(itrifeml-foszfin)-ródiumikloriddial, valamely erre alkalmas oldószerben, pl. benzolban való kezelés útján, vagy pedig a formilcsoportnak pl. katalitikusan aktívált hidrogénnel palládium-kiatalizátor és jégeoet vagy sósavas tatrahidrofurán jelenlétében való kezelés útján karbkiol-csaporttá történő átalakítása közben távolítható el. Kívánt esetben a fenti eljárással ,kapotit vegyületben a 2-aciloxi-2--propilcsoportot valamely gyengén bázisos szerrel, mint alkálifémihidrogénikanbonáttal vagy piridinnel, valamely alkohol reakcióképes észterének, mint valamely erre alkalmas halogenidnek a jelenlétében történő reagáltatás útján egy más szerves csoportra cserélhető ki. A találmány szerinti eljárással előállítható, értékes farmakológiai tulajdonságdkait mutató vegyületek a szokásos típusú gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati felhasználásra. Ezek a készítmények a találmány szerinti hatóanyagot valamely szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal kombinálva tartalmazzák és enterális vagy parenterális beadásra alkalmas alakban készíthetők el. Vivőanyagként oly gyógyszerészeti vivőanyagok alkalmazhatók, amelyek a hatóanyaggal szemben közömbösek, mint a víz, zselatin, szacharidok, pl. tejcukor, szőlőcukor vagy répacukor, keményítőfélék, pl. kukorica-, burgonyakeményítő, sztearinsav vagy ennek sói, mint magnéziumvagy kalciumsztearát, talkum, növényi zsírok és olajok, alginsavak, banzilalfcoholok, glikolok vagy más ismert vivőanyagok. A készítmények szilárd alakban, pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy végbélkúp alakjában, továbbá folyékony álakban, mint oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. A fenti módon elkészített készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomás szabályozására alkalmas sókat és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez más farmakológiailag hatásos anyagokat is, E gyógyszerkészítményeknek az előállítása — ami szintén a jelen találmány körébe tartozik — önmagukban — ismert műveletekkel történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 0,1211 g cr-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-diaza-biciklo[3,2,0]hept-6-il)-a-(fenilaoetilmetilén)-eoetsav--terc.butilészter A-izomert 1,2 ml előzetesen lehűtött trifluoreoetsavban oldunk és az oldatot —20'° hőmérsékleten 21 óra hosszat állni hagyjuk, azután 9 ml dioxánnal hígítjuk. A kapott elegyhez, amely a 7-aminiO-4-ibenzilidén-8-oxo-5-tia-l-azabicitklo-5 f4,2,0]okl t^2-én-2-karibonsavat (amely a 7-anúno-cefaloapoiránsav konfigurációját mutatja) vagy 7-arnino-2-benziliótón-J3 -cefeni-4-karbonsaivat tartalmazza, 0,129 g feniloxiaoetilklorid 1 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A reakció-10 elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1 ml vizet adunk hozzá és további 1 óra hosszat állni hagyjuk. Az illékony részeket azután nagyvákuumíban történő liofilizálás útján eltávolítjuk és a maradékot 9 g 15 savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és aceton 100 :5 arányú elegyével feniloxiecetsavat és kismennyiségű semleges anyagot, benzol és aceton 2 :1 arányú elegyével pedig a (VII) képletű 4-benziliden-7-N-feniloxiacetil-20 amino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,01okt-2-én-2--<kartbonsavat (amely a 7-amino^oefalosporánsav konfigurációját mutatja) vagy 2-banzilidén-7-N-feniloxiacetilamiino-/(3 -oefem-4Jkarbonsavat eluáljufc, (0,063 g) amely aceton és benzol ele-25 gyéből történő átkristályosítás után 191—193°-on bomlás közben olvadó sárgás kristályokait képez. Vékionyréteg-kromatogramm: R/ = 0,36 (szilikagélen ; toluol-ecetsav-víz 5:4:1 rendszerben); 30 ibolyántúli abszorpciós színkép etanolban: *max 349 és 250—265 (váll) millimikronnál; káliumhidroxid/etanolban ^max 345 és 250—265 (váll) miUimifcroninál; hidrogénklorid/etanolban t-max 357 és 250—265 (váll) millimilkronnál; inf-35 ravörös abszorpciós színkép (káliumibromidban): jellemző sávok 2,90 (váll), 3,20—4,15, 5,62, 5,70 (váll), 5,82—5,95, 6,00 (váll), 6,10—6,15 és 6,23— 6,33 (inflexió) mikronnál. 40 2. példa: 0,5625 g a-{2-karbo-terc.bütüoxi-3,3-diinaatil-7-oxo-4-tia-2,6-diaza-biciklo[3,2,0]hept-6-il)-ia-(fenilacetilmetilén)-eoetsav-terc.butilészter A-45 izomer 4 ml előzetesen lehűtött trifluoreoetsavval készített oldatát —20° hőmérsékleten 20 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet azután 30 ml száraz dioxánnal hígítjuk és az így kapott 50 elegyhez, amely a 7-amino-4-benzilidén-8-oxo-5-tia-l-azabiciklot[4,2,0]okt-2-én-2-kairbo!nsavat (a 7-amino-oefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7^aniino-2-benzilidén-zl3 -cefem-4-karbonsavat tartalmazza, 0,5 g frissen desztillált fenil-58 ecetsavklorid 5 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszlat almi hagyjuk, majd 2 ml vizet adunk hozzá és további 1 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, azután lehűtjük 60 —10°-ra és az illékony részeket nagyvákuumban történő liofilizálás útján eltávolítjuk. A maradékot 4 ml benzollal felvesszük, amikoris kristályosodás következdik be. A kristályos terméket 24 óra múlva leszűrjük ós benzollal mossuk. 85 Ily módon a (VIII) képletű 4~benzilidén-7-N-10
